Die Ca 2+ -Regulation der Substratverwertung in Mitochondrien verschiedener ZNS-Regionen : Untersuchungen an normalen Ratten und Mäusen

Abstract

Im Gegensatz zur klassischen Hypothese, nach der zytosolisches Ca 2+ von den Mitochondrien aufgenommen werden muss, um die Substratoxidation zu aktivieren, fanden Gellerich et al. (2013) [16], dass die Ca 2+ -Regulation der mitochondrialen Substratversorgung extramitochondrial über den Malat-Aspartat-Shuttle (MAS) erfolgt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte dieses Konzept an Mitochondrien aus neun verschiedenen ZNS-Regionen von Ratten und Mäusen durch respirometrische Messungen unterschiedlicher Komplexität überprüft werden. Aus Vorversuchen wurden Cerebellum und Hirnstamm als Modellregionen mit den größten funktionellen Unterschieden ausgewählt. Die Pyruvatatmung der Mitochondrien aller untersuchter ZNS-Regionen war bereits ohne Ca 2+ -Zusatz nahezu maximal. Dagegen war die Glutamat/Malat-Atmung von cerebellären Mitochondrien deutlich durch Ca 2+ stimulierbar. Hirnstammmitochondrien ließen sich jedoch kaum durch Ca 2+ aktivieren, da sie bereits über eine hohe Ca 2+ -unabhängige Glutamat/Malat-Atmung verfügten. Mit einem komplexeren MAS-Modell ließ sich nachweisen, dass beide Modellregionen ähnlich hohe MAS-Aktivitäten besitzen. Mit Hilfe von Rutheniumrot (Hemmstoff des mitochondrialen Ca 2+ -Uniporters) konnte gezeigt werden, dass der MAS und die mit ihm metabolisch gekoppelte Pyruvatbildung durch zytosolisches Ca 2+ gesteuert werden, welches nicht in die Mitochondrien gelangen muss, um bis zu 85% der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) regulieren zu können (Mitochondriales Gaspedal) [16]. Aus diesem Grund könnten Hemmstoffe der mitochondrialen Ca 2+ -Aufnahme zur Prophylaxe von Ca 2+ -Stress bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, was früher aufgrund vermuteter Beeinträchtigungen der Regulation der OXPHOS nicht in Betracht gezogen werden konnte.