Der Einfluss von Enzym-induzierenden Antiepileptika auf den Talspiegel von Imatinib bei Patienten mit Glioblastoma multiforme

Abstract

Der selektive Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec®) hat bei der chronischen myeloischen Leukämie und bei gastrointestinalen Stromatumoren neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet. Beim Glioblastoma multiforme (GBM) wird Imatinib in Kombination mit Hydroxyurea in Phase-II-Studien erfolgreich eingesetzt. Manifestieren sich bei malignen Hirntumoren epileptische Anfälle, ist eine antikonvulsive Therapie indiziert. Antiepileptika werden zum Großteil über das CYP450-System verstoffwechselt und besitzen CYP-induzierendes Potential. Aufgrund des CYP3A4-abhängigen Metabolismus von Imatinib sind pharmakologische Interaktionen zwischen dem Tyrosinkinaseinhibitor und antiepileptischen Substanzen zu erwarten. In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss ausgewählter Antikonvulsiva mit CYP3A4-induzierenden Eigenschaften auf die Pharmakokinetik von Imatinib untersucht. Dabei wird der Talspiegel (trough level) von Imatinib und seinem Hauptmetaboliten CGP74588 in Plasmaproben von Patienten mit Glioblastoma multiforme, die mit CYP3A4-induzierenden Antiepileptika behandelt werden, mithilfe der HPLC-Methode gemessen. Darüberhinaus wird der trough level bei Patienten mit Glioblastom unter Therapie mit Antiepileptika ohne CYP-induzierende Aktivität sowie bei Glioblastom-Patienten ohne antikonvulsiver Medikation analysiert und die gemessenen Werte mit pharmakokinetischen Daten von Patienten mit CML verglichen. Die Ergebnisse der Untersuchungen lassen sich wie folgt zusammenfassen: Enzym-induzierende Antiepileptika (EIAEDs) reduzieren den trough level von Imatinib und seines Hauptmetaboliten CGP74588. Antiepileptische Substanzen ohne CYP-induzierende Eigenschaften besitzen dagegen keinen senkenden Einfluss auf den trough level von Imatinib und CGP74588. Desweiteren wird zwischen Patienten mit Glioblastoma multiforme und Patienten mit CML kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Plasmatalspiegels von Imatinib und CGP74588 gefunden. Bei antikonvulsiver Medikation parallel zu einer Therapie mit Imatinib sollten, um den Erfolg der Behandlung mit Imatinib nicht zu gefährden, Substanzen ohne Enzym-induzierende Eigenschaften bevorzugt werden oder eine Dosiserhöhung von Imatinib in Kombination mit Talspiegel-bestimmungen erwogen werden.