Haloperidol induziert Torsade de Pointes in jungen und alten Kaninchenherzen, eine Mapping-Studie an der Langendorff-Apparatur

Abstract

Torsade de pointes (TdP) ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung vieler Substanzen. Während bereits bekannt war, dass Dofetilide und Haloperidol zu QTc-Verlängerung und TdP führen können, hat die vorliegende Arbeit die Auslösung von TdP im in-vitro Modell – Multielektroden-Mapping am Langendorff-Kaninchenherzen - unter Haloperidol- (10, 100, 200, 1000, 2000 nM) und unter Dofetilidegabe (1, 10, 20, 100, 200 nM) in gleicher Weise gezeigt. Haloperidol löste TdP bei drei von sieben Herzen ab einer Konzentration ≥100 µM und Dofetilide bei drei von sieben ab einer Konzentration ≥20 nmol/l aus. Typische Risikofaktoren, die bekannt sind TdP auszulösen, wurden im Modell umgesetzt: weibliches Geschlecht, erniedrigte Kalium- [2.5 mM] und Magnesiumspiegel [0.5 mM], Noradrenalin- und Carbacholzugabe. Der Verlauf einer Torsade de Pointes mit Initiation durch das simultane Auftreten von early Afterdepolarisation auf der Basis von stark erhöhter Dispersion und abnehmendem Aktivitätsmuster konnte gezeigt werden, mit Unterhaltung und Selbstterminierung einer TdP durch Wellenkollision. Nicht allein die Verlängerung der Potentialdauer (ARI), die Reduktion der Herzfrequenz, die Zunahme der Dispersion oder die Zunahme der Repolarisationsinhomogenität (links-rechts QTc-Seitendifferenz) löste eine TdP aus. Die multiple lineare Regressionsanalyse hat gezeigt, dass die Kombination der Parameter Herzfrequenzabnahme, Dispersionszunahme und QTc-Intervallzunahme als unabhängige Variable hochsignifikant TdP prognostizieren kann (R2: 0.896, p<0.001). Dieses in-vitro Modell ist zur Risikostratifizierung von proarrhythmisch wirkenden Medikamenten in der Sicherheitspharmakologie geeignet. Mit supratherapeutischen Konzentrationen kann bei kleiner Fallzahl (n<10) das Risiko für TdP verifiziert und dann entsprechend auf therapeutische Konzentrationen nach unten extrapoliert werden.