Synthese und Testung neuartiger depsipeptidischer und cyclodepsipeptidischer Antituberkulotika

Abstract

Die Tuberkulose belegt neben HIV Platz zwei der Todesursachen unter den Infektionskrankheiten mit jährlich ca. 1,5 Mio. Todesfällen. Auf Grund zunehmender Resistenzen gegen die aktuellen Therapieformen werden dringend neue Antituberkulotika mit neuen Wirkmechanismen benötigt. Unter Berücksichtigung des wiederentdeckten, antimykobakteriell aktiven Naturstoffs Pyridomycin als Leitstruktur wurde eine Synthesestrategie zur Darstellung neuartiger, einfach zugänglicher, offenkettiger depsipeptidischer sowie cyclodepsipeptidischer Analoga entwickelt. Die neuen Pyridomycin-Derivate wurden hinsichtlich der antimykobakteriellen In-vitro-Aktivität sowie des möglichen molekularen Targets untersucht. Basierend auf den erzielten Ergebnissen konnten erste Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Möglichkeiten (Röntgenkristallanalyse, Zirkulardichroismus, NMR-Spektroskopie) der physikalischen Konfigurationsaufklärung der Naturstoffderivate untersucht.

Tuberculosis (TB) is a frequently fatal disease that causes annually more than 1.5 million deaths. Due to increased resistance towards current therapies, new anti-TB drugs are urgently needed. Preferentially, they should have novel mechanisms of action. Pyridomycin is a longneglected, antimycobacterial natural depsipeptide. The scope of this work was the evaluation of a new synthetic pathway regarding easily accessible cyclodepsipeptides as well as openchain depsipeptides. The synthesized candidates were tested for activity against different mycobacteria species and the potential molecular target was determined. First structure activity relationships were deduced based on the antimycobacterial activity. This work describes different methods for the determination of relative and absolute configurations of natural product derivatives (X-Ray structure analysis, circular dichroism, NMR spectroscopy).