Etablierung und Charakterisierung einer transgenen Maus für die humane Erbkrankheit Sialurie

Abstract

Sialurie ist eine seltene autosomal dominant vererbte Störung der humanen Sialinsäurebiosynthese, hervorgerufen durch eine defekte feedback-Inhibierung der UDP-N-Acetylglukosamin-2-Epimerase/N-Acetylmannosamin-Kinase (GNE). Daraus resultiert eine massive Überproduktion von freien Sialinsäuren im Zytoplasma. Sialurie-Patienten scheiden extrem hohe Mengen an Sialinsäure aus und zeigen zudem unterschiedlich stark ausgeprägte Entwicklungsverzögerungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine transgene Maus etabliert, welche die Sialurie-mutierte GNE exprimiert. Die Sialurie-Mäuse scheiden massiv Sialinsäuren aus und zeigen zudem eine erhöhte Sialinsäurekonzentration im Gehirn, was zur vermehrten Polysialinsäureexpression im Gehirn führt. Des Weiteren zeigen die transgenen Mäuse eine Hypersialylierung der Glykokonjugate auf ihren Leukozyten. Die in dieser Arbeit etablierte transgene Maus stellt ein geeignetes in vivo Model dar, um den Sialinsäurehaushalt im Organismus näher zu untersuchen.

Sialuria is a rare autosomal dominant disorder of the human sialic acid biosynthesis, caused by a defect feedback inhibition of the UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase N-acetyl-mannosamine kinase (GNE). Sialuria is characterized by an overproduction of free sialic acids in the cell cytoplasm. Patients exhibit a vastly increased urinary excretion of free sialic acids anddifferently pronounced developmental delays.In this study a transgenic mouse line was established expressing the sialuria-mutated GNE. The sialuria mice show a massive excretion of free sialic acids and furthermore anincrease of the sialic acid concentration in brain cytoplasm. Additionally, the transgenic mice exhibit an enhancement of the polysialic acid expression in brain.Moreover,an increasedsurfacesialylationon leukocytesofsialuriamicecould be detected.The established mouse model provides a useful tool to investigate the influence of an increased cellular sialic acid concentration in vivo.