Der Einfluss des TM-PC-Systems auf die Regeneration des tubulären Kompartiments in Folge einer akuten Schädigung bei vorbestehender diabetischer Nierenerkrankung

Abstract

Die Zahl der Patienten, die an Diabetes mellitus (DM) leiden, wächst von Jahr zu Jahr. Bisher etablierte Therapien der Folgeerkrankungen, wie der diabetischen Nephropathie (dNP), zielen auf eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs ab. Allerdings entstehen durch vaskuläre und mitochondriale Dysfunktionen sowie eine vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) maladaptive Veränderungen, die eine vorzeitige stressbedingte Seneszenz verbunden mit einer verminderten Zellplastizität hervorrufen. In diesem Zusammenhang kommt es zu einer vermehrten Expression von p53 und p21, die einen Zellzyklusarrest induzieren und ein proinflammatorisches und profibrotisches Milieu schaffen. Dadurch sind Patienten im Rahmen der chronischen Nierenerkrankung prädisponiert für einen schweren Krankheitsverlauf nach akuten Nierenschädigungen (AKI). Daraus resultiert ein häufigerer Einsatz von Nierenersatzverfahren sowie eine erhöhte Mortalität. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese gesteigerte Vulnerabilität durch eine Beeinträchtigung des Thrombomodulin (TM)-Protein C (PC)-Systems begünstigt wird. Im Kontext der dNP kommt es zu einem Verlust endothelialen TM, wodurch die Konzentration des aktivierten Protein C (aPC) sinkt. Dieses besitzt neben seiner antikoagulatorischen Wirkung auch zytoprotektive Eigenschaften. Wir zeigen, dass eine Anhebung der aPC-Konzentration den p21-induzierten Zellzyklusarrest sowohl in vitro als auch in vivo aufheben und eine Regenerationsfähigkeit der Nierentubuluszellen wiederherstellen kann. Dabei erhöht das aPC die Proliferationskapazität des tubulären Kompartiments und verbessert Parameter der Nierenfunktion. Diese Arbeit zeigt, dass die Vorbehandlung mit aPC die Regenerationsfähigkeit tubulärer Nierenzellen verbessern und den Schweregrad einer AKI reduzieren kann und somit Potential besitzt, als Prophylaxe für chronisch nierenkranke Risikopatienten zum Einsatz zu kommen.