Die Ca2+- und Calmodulin-regulierte Proteinphosphatase Calcineurin als pharmakologisch bedeutsame Zielstruktur

Abstract

Calcineurin ist eine Ca2+/Calmodulin-abhängige Ser/Thr-Proteinphosphatase, welche in vielen physiologischen Prozessen, wie z.B. der Aktivierung von T-Lymphozyten, der Differenzierung von Neuronen und der Spermien‐Motilität, eine Rolle spielt. Krankheiten, die auf einer Störung dieser Funktionen beruhen, rücken Calcineurin in den Fokus der pharmakologischen Forschung. So wird Ciclosporin (CsA) seit Jahren zur Prophylaxe bzw. Therapie schwerer Autoimmunerkrankungen oder Transplantatabstoßungsreaktionen eingesetzt. Diese kumulative Arbeit beschreibt unter anderem die Identifizierung und Entwicklung neuer Calcineurin‐Inhibitoren. CN585 ist ein solcher Kandidat, der bei geringer Zytotoxizität potente immunsuppressive Effekte und eine hohe Calcineurin‐Selektivität in sich vereint. Durch Modifikation von CsA in Position 3, 4, 7 und 8 wurden neue Verbindungen mit außergewöhnlichen Eigenschaften geschaffen. Ein Derivat hemmt z.B. die RNA-Replikation des HCV, in einem anderen lässt sich die Immunsuppression Licht-abhängig an-/ausschalten bzw. regulieren. Ein thioxyliertes Derivat kann als molekulare Sonde zur Bestimmung von Bindungskonstanten genutzt werden.

Calcineurin is a Ca2+/calmodulin-regulated Ser/Thr protein phosphatase, which is involved in many physiological processes, e.g. antigen‐dependent T cell activation, differentiation of neurons, and motility of spermatocytes. Dysregulations of those processes bring calcineurin in focus of pharmacological research. Since many years, the calcineurin inhibitor Ciclosporine (CsA) is in use as immunosuppressive drug for prevention and therapy of transplantate rejections, graft-versus-host reactions and autoimmune diseases. This cumulative work describes amongst other things the identification and development of new calcineurin inhibitors. CN585 is such a candidate, which combines a low cytotoxicity, high immunosuppressive potency, and selectivity for calcineurin. Moreover, by modification of CsA in position 3, 4, 7, or 8 new compounds were obtained, which exhibit extraordinary pharmacologically properties. For example, one derivative inhibits the RNA replication in Hepatitis C virus, in another derivative the immunosuppressive effect can be switched on/off or fine tuned in a light-dependent manner. A further thioxylated derivative can be used as molecular probe for determination of binding constants.