Synthese und Charakterisierung neuartiger Hemmstoffe der mykobakteriellen DNA Gyrase

Abstract

Infektionen durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) betreffen häufig Patienten mit Vorerkrankungen wie Zystischer Fibrose und COPD. Die empfohlenen Therapieregime sind durch die Gabe von mehreren antibiotischen Wirkstoffen über einen Zeitraum von mindestens zwölf Monaten gekennzeichnet. Die Substanz MMV688844 (844) wurde durch das Screening einer Substanzbibliothek als potenter Hemmstoff mykobakteriellen Wachstums identifiziert. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese von 844 und seinen Derivaten sowie die Bestimmung ihrer Aktivität in mikrobiologischen und biochemischen Assays. Die mykobakterielle DNA Gyrase konnte mit Hilfe der Sequenzierung des Genoms von spontan aufgetretenen resistenten Mutanten als molekulares Target identifiziert werden. Schließlich wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanzklasse untersucht. Durch gezielte Modifikation der Leitverbindungen konnte die eingeschränkte Plasmastabilität und orale Bioverfügbarkeit verbessert werden.

Infections caused by non-tuberculous mycobacteria (NTM) frequently affect patients with pre-existing conditions such as cystic fibrosis and COPD. Recommended treatment regimens are characterized by the administration of multiple antibiotic agents over a period of at least twelve months. The compound MMV688844 (844) was identified as a potent inhibitor of mycobacterial growth by screening a compound library. The present work describes the synthesis of 844 and its derivatives and the determination of their activity in microbiological and biochemical assays. The mycobacterial DNA gyrase was identified as a molecular target by sequencing the genome of spontaneously occurring resistant mutants. Finally, the pharmacokinetic properties of the substance class were investigated. Targeted modification of the lead compounds improved the limited plasma stability and oral bioavailability.