https://opendata.uni-halle.de//handle/541532/3155 2026-05-02T10:18:55Z 2026-05-02T10:18:55Z Dar, Asim H. https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/125142 2026-04-28T01:06:56Z 2025-01-01T00:00:00Z

Title: Hemispheric difference of adaptation lifetime in human auditory cortex : a synthesis of MEG research and computational modeling Author(s): Dar, Asim H. Abstract: daptation is an ubiquitous phenomenon known to occur throughout the auditory pathway. In its simplest form, it is observed as the attenuation of a neuronal response when a stimulus is repeatedly presented. As this attenuation is based on the stimulus history, adaptation has been tied to sensory memory, although the mechanisms by which this memory is sustained over a period of time remains debated. One distinctive characteristic of adaptation is its lifetime, which is the duration over which the attenuating effect of a previous stimulus persists. When increasing the stimulus-onset interval (SOI) of the repeated stimulus, the amplitude of the response rises and then saturates. This increase of response amplitude can be captured with an exponentially saturating function which provides an estimate of the adaptation lifetime. This work consists of two parts, firstly, an experimental investigation that examines how adaptation lifetime varies across the left and the right auditory cortex (AC) of the human brain, and secondly, an in-silico investigation which employs a computational model of the AC to explore the model parameters that both influence and could underlie the hemispheric differences in adaptation lifetime. In the experimental part, whole-head magnetoencephalography (MEG) was used to explore 14 subjects who were binaurally presented with trials of repeated pure tone stimuli. Each block of trials comprised of a constant SOI, with several SOI blocks presented in each subject. Hemisphere-specific event-related fields were computed from each block. To establish statistical inferences at the single-subject level, the bootstrap technique was employed to generate surrogate event-related fields by resampling the single-trial data. Compounding bootstrap-based data with the original data, the N1m-peak amplitude was determined for each block. Lastly, the N1m-peak amplitudes were used to derive subject- and hemisphere-specific estimates of the adaptation lifetime. When subject-specific adaptation lifetimes were compared across hemispheres, we found a significant difference, with longer adaptation lifetimes in the left than in the right AC. In the in-silico part, I utilized a biologically inspired network model of the AC to investigate mechanisms potentially underlying differences in adaptation lifetime. The model used for this analysis features a distinct anatomical structure based of the AC of mammals and incorporates short-term synaptic depression (STSD). To accomplish this investigation in unison with the experimental work, simulations used an identical stimulation paradigm. Model parameters representing neuronal dynamics, anatomic connectivity, and cortical topography were altered individually to investigate their effects on the adaptation lifetime and saturation amplitude. We found several parameters of the STSD dynamics and columnar connectivity patterns that could account for the hemispheric difference in adaptation lifetimes. Furthermore, the analysis revealed that altering the topography led to a distribution of adaptation lifetime and saturation amplitude comparable to that produced from the experimentally determined within-hemisphere bootstrap-based data. Longer adaptation lifetimes may be helpful in providing a larger integration window for the temporal binding of auditory information. This would be useful in processing longer concatenations of auditory stimuli, such as speech. The simulation results suggest that deviations in neuronal dynamics and connectivity patterns can manifest these differences in adaptation lifetimes across the hemispheres. My juxtaposing of experimental and simulation results provide a glimpse towards model parameterization of subject-specific responses, paving the way for simulation-informed predictions for novel experimental stimulation paradigms to further disentangle auditory adaptation.; Adaptation ist ein allgegenwärtiges Phänomen, das bekanntermaßen im gesamten auditorischen System auftritt. In seiner einfachsten Form wird es als Abschwächung einer neuronalen Reaktion beobachtet, wenn ein Stimulus wiederholt präsentiert wird. Da diese Abschwächung auf der Vorgeschichte der Stimulierung beruht, wurde die Adaptation mit dem sensorischen Gedächtnis in Verbindung gebracht. Die Mechanismen, durch die diese Gedächtnisspur über einen bestimmten Zeitraum aufrechterhalten wird, sind jedoch umstritten. Ein charakteristisches Merkmal der Adaptation ist ihre Verfallszeit, d. h. der Zeitraum, über den die abschwächende Wirkung einer früheren Stimulierung anhält. Erhöht man das Stimulus-Onset-Intervall (SOI) zwischen den einzelnen Stimuli, so steigt die Amplitude der neuronalen Reaktion erst an und erreicht dann einen Sättigungswert. Dieser Anstieg der Amplitude kann mit einer exponentiell sättigenden Funktion beschrieben werden, die eine Schätzung der Verfallszeit der Adaptation ermöglicht. Die vorliegende Arbeit besteht aus zwei Teilen: erstens aus einer experimentellen Untersuchung, bei der geprüft wird, wie die Verfallszeit im linken und rechten Hörkortex des menschlichen Gehirns variiert, und zweitens aus einer In-silico-Untersuchung, bei der ein Computermodell des Hörkortex verwendet wird, um die Modellparameter zu erforschen, die die hemisphärischen Unterschiede in der Verfallszeit beeinflussen und ihnen zugrunde liegen könnten. Im experimentellen Teil wurde die Ganzkopf-Magnetoenzephalographie (MEG) eingesetzt, um 14 Probanden zu untersuchen. Diesen wurden in mehreren Versuchsblöcken eine Serie von Reinton Stimuli binaural präsentiert. Jeder Versuchsblock war durch einen anderen, konstanten SOI charakterisiert. Zu jedem Block wurden dann hemisphärenspezifische ereigniskorrelierte Felder berechnet. Um statistische Schlussfolgerungen zu einzelnen Versuchspersonen ziehen zu können, wurde die Bootstrap-Technik angewandt. Zusätzliche ereigniskorrelierte Felder wurden generiert, indem die Daten aus den einzelnen Versuchen erneut gesampelt wurden. Durch Kombination der Bootstrap-basierten Daten mit den Originaldaten wurde die N1m-Peak-Amplitude für jeden Block bestimmt. Schließlich wurden die N1m-Peak-Amplituden verwendet, um subjekt- und hemisphärenspezifische Schätzungen der Adaptations-Verfallszeit abzuleiten. Beim Vergleich der subjektspezifischen Verfalls-zeit zwischen den Hemisphären fanden wir einen signifikanten Unterschied, mit längeren Verfallszeiten im linken als im rechten Hörkortex. Im In-silico-Teil habe ich ein biologisch inspiriertes Netzwerkmodell des Hörkortex verwendet, um die Mechanismen zu untersuchen, die möglicherweise den Unterschieden in der Verfallszeit zugrunde liegen. Das Modell, das für diese Analyse verwendet wurde, weist eine ausgeprägte anatomische Struktur auf, die auf dem Hörkortex von Säugetieren basiert und die synaptische Kurzzeitdepression einbezieht. Um diese Untersuchung in Einklang mit der experimentellen Arbeit durchzuführen, wurde bei den Simulationen ein identisches Stimulationsparadigma verwendet. Die Modellparameter, die die neuronale Dynamik, die anatomische Konnektivität und die kortikale Topographie repräsentieren, wurden einzeln verändert, um ihre Auswirkungen auf die Verfallszeit der Adaptation sowie die Sättigungsamplitude der neuronalen Antwort zu untersuchen. Wir identifizierten mehrere Modellparameter im Kontext der synaptischen Kurzzeitdepression sowie der Konnektivität des neuronalen Netzwerkes, die für die unterschiedlichen Verfallszeiten in den Hemisphären verantwortlich sein könnten. Darüber hinaus ergab die Analyse, dass die Veränderung der Topographie zu einer Verteilung der Verfallszeiten und Sättigungsamplituden führte, die mit derjenigen vergleichbar war, die sich aus den experimentell ermittelten bootstrap-basierten Daten innerhalb einer Hemisphäre ergab. Längere Verfallszeiten könnten hilfreich sein, um ein größeres Integrationsfenster für die zeitliche Bindung von Hörinformationen zu schaffen. Dies wäre bei der Verarbeitung längerer Verkettungen von Hörreizen, wie z. B. Sprache, nützlich. Die Simulationsergebnisse deuten darauf hin, dass Abweichungen in der neuronalen Dynamik und den Konnektivitätsmustern die Unterschiede in der Verfallszeit zwischen den Hemisphären hervorbringen können. Meine Gegenüberstellung von Ergebnissen aus Experimenten und Simulationen gibt einen Einblick in die mögliche Modell-Parametrisierung von subjektspezifischen Reaktionen und ebnet den Weg für simulationsgestützte Vorhersagen zu neuartigen experimentellen Stimulationsparadigmen zur weiteren Erforschung der auditorischen Adaptation.

2025-01-01T00:00:00Z Behrendt, Gerrich https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/125128 2026-04-24T01:05:40Z 2025-01-01T00:00:00Z

Title: Design, characterization and application of a modular cloning-based genetic toolbox for Zymomonas mobilis Author(s): Behrendt, Gerrich Abstract: The ethanologenic Alphaproteobacterium Zymomonas mobilis has significant potential for industrial biotechnology due to its exceptional metabolic capabilities. It is a textbook example of a bacterium that relies exclusively on the Entner-Doudoroff pathway for glycolysis under anaerobic conditions. This unique metabolism results in high metabolic flux rates and an exceptionally high ethanol yield and production rate. Since the 1980s, researchers have attempted to harness these characteristics for biotechnological production. The key objectives in strain development are: (i) extending the substrate spectrum, (ii) increasing tolerance to acids and phenolic compounds to enable growth on biomass hydrolysates at high volumetric scales, and (iii) expanding the product spectrum beyond ethanol to higher-value chemicals. While progress has been made in each area, no single strain has been developed that successfully integrates all three goals. A major bottleneck in Z. mobilis strain engineering is the limited availability of tools for precise genetic modification. This work establishes a new assembly framework for modular Golden Gate cloning. Various genetic elements were adapted to this framework to create the Zymo-Parts genetic toolbox. The toolbox contains a wealth of different elements, such as constitutive promoters, chemically inducible promoters, ribosomal binding sites and terminators, as well as a range of protein-coding genes, including fluorescent reporters and metabolic enzymes such as lactate dehydrogenases. A highlight of the toolbox are plasmids with various replicons tailored specifically for Z. mobilis. Alongside broad host range plasmids, the collection features six narrow-host-range replicons in shuttle vectors – the largest available set for Z. mobilis. The Zymo-Parts toolbox was applied to develop a platform strain for chemical production. Specifically, the native promoter of pyruvate decarboxylase – which directs most of Z. mobilis’ metabolic flux from pyruvate to ethanol – was replaced with a chemically inducible promoter. Since pyruvate decarboxylase represents a key target for diversifying the product spectrum, controlling its expression enables the redirection of metabolic flux toward alternative products such as lactate and alanine. The engineered strain demonstrated remarkably high yields and productivities for these compounds, highlighting its potential for biotechnological applications. Importantly, the cloning framework itself is not organism-specific – only some of the toolbox elements exhibit host-dependent functionality. Thus, the system can be readily applied with other organisms. As a demonstration, 15 anaerobically inducible promoters were systematically characterized in Escherichia coli, one of the most widely used model organisms in biotechnology. The ability to use the same framework and many interchangeable elements across species streamlines strain development through reuse and recombination. This work establishes a new assembly framework and a versatile genetic toolbox, laying the foundation for future research with Z. mobilis and beyond. Its broad applicability will accelerate strain engineering efforts across diverse biotechnological applications.

2025-01-01T00:00:00Z Schwarck, Svenja https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/124954 2026-04-16T20:00:38Z 2026-01-01T00:00:00Z

Title: Neurobiological and temporal relationships between physical exercise and cognition in old age and alzheimer's dementia Author(s): Schwarck, Svenja Abstract: Aging is generally characterized by the deterioration of cognitive functions, although its rate and extent vary significantly among individuals. This interindividual variability is attributed to resilience, the brain’s ability to preserve function despite aging and disease. Physical activity is a modifiable lifestyle factor hypothesized to contribute to resilience, as it has been shown to exert beneficial effects on cognition, hippocampal integrity, and plasticity-related mechanisms. However, the mechanisms underlying these benefits are poorly understood. This limitation hinders the development of future therapeutic strategies aimed at mitigating age-related cognitive decline, which is crucial for addressing the rising global prevalence of Alzheimer’s disease (AD). In this thesis, I investigated the role of physical fitness and targeted aerobic exercise training in promoting brain resilience against age- and pathology related cognitive decline in late adulthood. I specifically focused on exploring how physical fitness modalities contribute to cognitive resilience in cognitively normal older adults and those at risk for or with mild AD, as well as characterizing the session-to-session interrelationship between physical and cognitive performance during dual-task training. In a cross-sectional study of community-dwelling cognitively normal older adults, I found that individuals with higher VO₂max had better cognitive performance, along with elevated α-Klotho levels and reduced volume of enlarged perivascular spaces in the basal ganglia. Those with higher VO₂max also performed better on verbal memory tasks than those with lower scores, regardless of medial temporal lobe tau pathology, providing weak evidence for aerobic fitness as a proxy for cognitive reserve. These findings, consistent with existing literature, suggest that aerobic fitness may promote resilience by preserving both brain structure and cognition. Building on these cross-sectional findings, I then conducted two dual-task training intervention studies involving aerobic exercise and memory performance: a four-month intervention in individuals at metabolic risk and a 24-week intervention in individuals with mild AD. In the four-month dual-task training intervention study in the metabolic risk cohort, I found that the training group experienced an increase in left hippocampal volume, while the control group showed a decline. There were, however, no significant group differences in cardiorespiratory fitness, metabolic markers, perivascular spaces, white matter hyperintensities, or cognitive performance during the same period. The second study, conducted over 24 weeks, demonstrated that individuals with mild AD could improve dual-task performance, including vagally-mediated heart rate variability and recognition memory. Together, these two studies suggest that dual-task training can induce measurable changes in health markers and cognitive function, but optimizing the training duration is essential for achieving significant improvements. To explicitly model and characterize the session-to-session interrelationship between aerobic exercise and memory performance, I employed Bayesian continuous-time dynamic modeling in the two dual-task training intervention studies. I found that physical performance impacted memory recognition performance in both individuals with metabolic risk and those with mild AD, with stronger and more lasting effects observed in those with metabolic risk. Despite cognitive impairment, individuals with mild AD demonstrated the ability for fluctuation and improvement, suggesting that physical exercise may activate cognitive resources that would otherwise remain dormant. Additionally, in the metabolic risk cohort, individuals with higher baseline hippocampal integrity showed greater fluctuations in their physical performance over time, suggesting an enhanced capacity for neuroplastic adaptability. This indicates that preserving structural integrity through early interventions is crucial for maintaining cognitive health and optimizing the benefits of physical exercise in later life. Beyond the intervention aspects, my study demonstrated that using the Bayesian continuous-time dynamic modeling approach allows for modeling the interplay between exercise and cognition, capturing individual variability, refining predictions on exercise responsiveness, and offering a more detailed understanding of the potential of physical exercise as a preventive strategy for cognitive decline. In summary, I provide evidence supporting the benefits of combining aerobic exercise with cognitive training as an effective non-pharmacological strategy to enhance resilience in older adults. This also demonstrates that the effects of the dual-task training interventions can be immediate and individualized and are shaped by both the duration of the training regimen as well as the integrity of brain structures, such as the hippocampus. My doctoral thesis provides evidence that physical fitness promotes resilience, underscoring its key role in preserving and enhancing cognitive function despite aging and disease.; Das Altern ist im Allgemeinen mit einem fortschreitenden Abbau kognitiver Funktionen assoziiert, wobei Ausmaß und Geschwindigkeit dieses Prozesses interindividuell stark variieren. Diese Unterschiede werden der Resilienz zugeschrieben – der Fähigkeit des Gehirns, funktionale Leistungen trotz alters- und krankheitsbedingter Belastungen aufrechtzuerhalten. Körperliche Aktivität stellt hierbei einen modifizierbaren Lebensstilfaktor dar, dem ein potenziell protektiver Einfluss auf die Resilienz des Gehirns zugeschrieben wird. Studien zeigen, dass regelmäßige körperliche Betätigung mit einer verbesserten kognitiven Leistungsfähigkeit, erhöhter struktureller Integrität des Hippocampus sowie einer Förderung plastizitätsbezogener neuronaler Mechanismen einhergeht. Die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen dieser Effekte sind bislang jedoch nur unzureichend verstanden, was die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien zur Prävention oder Verlangsamung altersassoziierter kognitiver Abbauprozesse erschwert. Vor dem Hintergrund der weltweit zunehmenden Prävalenz der Alzheimer Demenz (AD) kommt der Erforschung solcher Mechanismen eine besondere wissenschaftliche und gesellschaftliche Relevanz zu. In der vorliegenden Dissertation untersuchte ich die Rolle der körperlichen Fitness sowie des gezielten aeroben Trainings bei der Förderung der Resilienz gegenüber alters- und krankheitsbedingtem kognitivem Abbau im höheren Erwachsenenalter. Ein besonderer Schwerpunkt lag auf der Frage, inwieweit unterschiedliche Ausprägungen körperlicher Fitness zur Aufrechterhaltung kognitiver Funktionen sowohl bei kognitiv gesunden älteren Personen als auch bei Personen mit einem erhöhten Risiko für oder mit einer leichten Ausprägung der AD beitragen. Darüber hinaus wurde das dynamische Zusammenspiel zwischen körperlicher Leistungsfähigkeit und Gedächtnisleistung im Rahmen eines Dual-Task-Trainingsansatzes systematisch charakterisiert. In einer Querschnittsstudie an kognitiv unauffälligen älteren Erwachsenen zeigte sich, dass Teilnehmende mit höherer maximaler Sauerstoffaufnahme (VO₂max) sowohl bessere globale kognitive Leistungen aufwiesen als auch erhöhte α-Klotho-Level sowie ein geringeres Volumen perivaskulärer Räume in den Basalganglien zeigten. Unabhängig vom Ausmaß der Tau-Pathologie im medialen Temporallappen erzielten diese zudem bessere Ergebnisse in verbalen Gedächtnistests als Teilnehmende mit niedrigerem VO₂max. Diese Befunde, die im Einklang mit der bestehenden Literatur stehen, legen nahe, dass eine höhere aerobe Fitness zur Förderung kognitiver Resilienz beiträgt, indem sie sowohl strukturelle Integrität des Gehirns als auch kognitive Leistungsfähigkeit unterstützt. Ausgehend von diesen querschnittlichen Befunden wurden zwei Dual-Task Interventionsstudien durchgeführt, welche aerobes Training mit kognitiven Anforderungen kombinierten: eine viermonatige Intervention bei Personen mit metabolischem Risiko sowie eine 24-wöchige Intervention bei Personen mit leicht ausgeprägter AD. In der viermonatigen Studie der Kohorte mit metabolischem Risiko zeigte die Trainingsgruppe eine Zunahme des Volumens des linken Hippocampus, während in der Kontrollgruppe ein Volumenrückgang beobachtet wurde. Im gleichen Zeitraum traten jedoch keine signifikanten Gruppenunterschiede in der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, in metabolischen Parametern, in der Ausprägung perivaskulärer Räume, Hyperintensitäten der weißen Hirnsubstanz, oder der kognitiven Leistungsfähigkeit auf. In der 24-wöchigen Studie zeigten Teilnehmende mit leichter AD Verbesserungen in der Dual-Task-Leistung, insbesondere im der vagal-vermittelten Herzfrequenzvariabilität und der Wiedererkennungsleistung des Gedächtnis. Zusammengefasst legen diese beiden Studien nahe, dass Dual-Task-Training messbare Veränderungen in gesundheitsrelevanten Markern und kognitiven Funktionen hervorrufen kann, wobei die Optimierung der Trainingsdauer entscheidend für das Erreichen signifikanter Verbesserungen ist. Um explizit die Wechselwirkungen zwischen Trainingseinheit zu Trainingseinheit von aerobem Training und Gedächtnisleistung zu modellieren und zu charakterisieren, wendete ich in den beiden Dual-Task-Training Interventionsstudien Bayesianische kontinuierliche dynamische Modellierung an. Es zeigte sich, dass aerobes Training die Gedächtnisleistung sowohl bei Menschen mit metabolischem Risiko als auch bei denen mit leichter AD beeinflusste, wobei die Effekte in der Kohorte mit metabolischem Risiko stärker und langanhaltender waren. Trotz bestehender kognitiver Beeinträchtigungen zeigten Teilnehmende mit leichter AD Schwankungen sowie Verbesserungen in ihrer Leistungsfähigkeit. Dies deutet darauf hin, dass körperliche Aktivität kognitive Ressourcen mobilisieren kann, die andernfalls ungenutzt blieben. Darüber hinaus wiesen Personen mit höherer Baseline Integrität des Hippocampus eine höhere Kapazität zur neuroplastischen Anpassung auf. Dies deutet darauf hin, dass der Erhalt der strukturellen Integrität durch frühzeitige Interventionen von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der kognitiven Gesundheit und die Optimierung der Vorteile körperlicher Aktivität im späteren Leben ist. Über die Interventionen hinaus zeigte meine Studie, dass der Einsatz der Bayesianischen kontinuierlichen dynamischen Modellierung es ermöglichte, das Zusammenspiel zwischen körperlicher Leistung und der Gedächtnisleistung zu modellieren, individuelle Variabilität zu erfassen, Vorhersagen zur Reaktionsfähigkeit auf körperliche Aktivität zu präzisieren und ein detaillierteres Verständnis des Potenzials von aeroben Trainings als präventive Strategie gegen kognitiven Abbau zu gewinnen. Zusammenfassend liefert meine Dissertation Belege für die Vorteile der Kombination von aerobem Training und kognitivem Training als eine effektive nicht-pharmakologische Strategie zur Förderung der Resilienz bei älteren Erwachsenen. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Auswirkungen der Dual-Task-Training-Interventionen sowohl unmittelbar als auch individuell variieren und dabei sowohl von der Dauer des Trainingsprogramms als auch von der Integrität relevanter Gehirnstrukturen wie dem Hippocampus abhängen. Diese Arbeit belegt, dass körperliche Fitness die Resilienz fördert und eine zentrale Bedeutung für den Erhalt sowie die Verbesserung der kognitiven Funktion trotz Alterungsprozessen und pathologischen Veränderungen hat.

2026-01-01T00:00:00Z Ceron Gonzalez, Jeimmy Marcela https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/124768 2026-04-16T11:34:28Z 2026-01-01T00:00:00Z

Title: Characterization of novel RASopathy mouse models with conditional mutations in GABAergic interneurons Author(s): Ceron Gonzalez, Jeimmy Marcela Abstract: The Rat sarcoma (RAS)-extracellular signal-regulated kinase (ERK) cascade is a highly conserved signaling pathway crucial for regulating key cellular processes required for mammalian development, including growth, proliferation, differentiation, and survival. Germline mutations in components or regulators of the RAS-ERK pathway lead to a class of developmental disorders collectively known as RASopathies, which affect approximately 1 in 1000 individuals. Patients with RASopathies have an increased likelihood of experiencing neuropsychological impairments, including cognitive, emotional, and social difficulties. Increasing evidence suggests that specific neuronal populations, such as excitatory neurons and inhibitory interneurons, may differentially contribute to these neurobehavioral deficits. To investigate the role of interneurons in RASopathy-associated behavioral phenotypes, a conditional mouse line was established expressing the BrafQ241R gain-of-function mutation (the murine equivalent of BRAFQ257R, a mutation commonly observed in Cardio-facio-cutaneous syndrome) specifically in forebrain GABAergic interneurons (BrafQ241Rfloxed/wt-Dlx5/6Cre/+, referred to as DBrafQ241R/+ mice). Behavioral characterization revealed a pronounced increase in anxiety-like behavior across multiple tasks, reduced spatial recognition (object location task), deficits in working memory (Y-maze test), and impaired cognitive flexibility (Morris water maze reversal). Additionally, DBrafQ241R/+ mice showed alterations in social behavior, characterized by increased sociability but impaired social recognition memory in the three-chamber social test. Histological and electrophysiological analyses revealed, respectively, a significantly increased number of somatostatin-positive interneurons in the dorsal hilus and enhanced long-term potentiation (LTP) in the dorsal dentate gyrus (dDG). These findings motivated the exploration of a potential involvement of this hippocampal subregion in the observed behavioral alterations. Indeed, chronic chemogenetic inhibition of dDG interneurons selectively rescued the social memory deficits in DBrafQ241R/+ mice, without affecting anxiety-like behavior. This result implicates BRAF signaling in dDG interneurons as a critical mediator of social memory dysfunction. In addition, c-Fos mapping following elevated plus maze exposure revealed a reduced activation in the principal cell layers of the dDG, dCA3, and intermediate CA1 subregions of the hippocampus in DBrafQ241R/+ mice. In DBraf+/+ controls, a significant correlation was observed between the time spent in the open arms and dCA3 c-Fos expression, a relationship that was absent in DBrafQ241R/+ mice, suggesting that disrupted dCA3 activity may potentially underlie the increased anxiety phenotype. Together, these findings implicate BRAF signaling in GABAergic interneurons of the dorsal hippocampus as a key contributor to the observed social memory deficits, and point to a potential involvement of altered dorsal hippocampal activity in the increased anxiety-like behavior seen in the mutant mice. Further analysis of DBrafQ241R/+ female mice revealed sex-specific effects of the mutation, including preserved working memory and social behavior, suggesting potential protective mechanisms in female mice. Finally, behavioral phenotyping of two additional mouse lines expressing Noonan Syndrome-associated mutations (K-RasV14I and Ptpn11D61Y) in forebrain interneurons revealed distinct behavioral profiles, highlighting mutation-specific effects and emphasizing the heterogeneous impact of different RASopathy mutations on interneuron function and behavior.; Die RAS-ERK Kaskade ist ein hochkonservierter Signalweg, der für die Regulierung wichtiger zellulärer Prozesse entscheidend ist, die für die Entwicklung von Säugetieren erforderlich sind, darunter Wachstum, Proliferation, Differenzierung und Überleben. Keimbahnmutationen in Komponenten oder Regulatoren des RAS-ERK-Signalwegs führen zu einer Klasse von Entwicklungsstörungen, die zusammenfassend als RASopathien bezeichnet werden und etwa 1 von 1000 Personen betreffen. Patienten mit RASopathien haben ein erhöhtes Risiko für neuropsychologische Beeinträchtigungen, darunter kognitive, emotionale und soziale Schwierigkeiten. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass bestimmte neuronale Populationen, wie exzitatorische Neuronen und inhibitorische Interneuronen, unterschiedlich zu diesen neurobehavioralen Defiziten beitragen können. Um die Rolle von Interneuronen bei RASopathie-assoziierten Verhaltensphänotypen zu untersuchen, wurde eine konditionale Mauslinie etabliert, die die BrafQ241R-Gain-of-Function-Mutation (das murine Äquivalent von BRAFQ257R, einer Mutation, die häufig beim Cardio-facio-kutanen Syndrom beobachtet wird) spezifisch in GABAergen Interneuronen des Vorderhirns exprimiert (BrafQ241Rfloxed/wt-Dlx5/6Cre/+, bezeichnet als DBrafQ241R/+ Mäuse). Die Verhaltenscharakterisierung ergab eine deutliche Zunahme von angstähnlichem Verhalten bei mehreren Aufgaben, eine verminderte räumliche Erkennung (Objektlokalisierungsaufgabe), Defizite im Arbeitsgedächtnis (Y-Labyrinth-Test) und eine beeinträchtigte kognitive Flexibilität (Morris-Wasserlabyrinth-Umkehrung). Darüber hinaus zeigten DBrafQ241R/+-Mäuse Veränderungen im Sozialverhalten, die durch eine erhöhte Geselligkeit, aber ein beeinträchtigtes soziales Erkennungsgedächtnis im Drei-Kammer-Sozialtest gekennzeichnet waren. Histologische und elektrophysiologische Analysen ergaben jeweils eine signifikant erhöhte Anzahl von Somatostatin-positiven Interneuronen im dorsalen Hilus und eine verstärkte Langzeitpotenzierung (LTP) im dorsalen Gyrus dentatus (dDG). Diese Ergebnisse motivierten die Untersuchung einer möglichen Beteiligung dieser Hippocampus-Subregion an den beobachteten Verhaltensänderungen. Tatsächlich konnte durch chronische chemogenetische Hemmung der dDG-Interneuronen das soziale Gedächtnisdefizit bei DBrafQ241R/+ Mäusen selektiv behoben werden, ohne das angstähnliche Verhalten zu beeinflussen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die BRAF-Signalübertragung in dDG-Interneuronen ein entscheidender Mediator der sozialen Gedächtnisstörung ist. Darüber hinaus zeigte die c-Fos-Kartierung nach der Exposition im erhöhten Labyrinth eine verminderte Aktivierung in den Hauptzellschichten des dDG, dCA3 und den intermediären CA1-Subregionen des Hippocampus bei DBrafQ241R/+ Mäusen. Bei den DBraf+/+ Kontrollen wurde eine signifikante Korrelation zwischen der in den offenen Armen verbrachten Zeit und der c-Fos-Expression in dCA3 beobachtet, eine Beziehung, die bei DBrafQ241R/+ Mäusen nicht vorhanden war, was darauf hindeutet, dass eine gestörte dCA3-Aktivität möglicherweise dem erhöhten Angstphänotyp zugrunde liegt. Zusammen genommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die BRAF-Signalübertragung in den GABAergen Interneuronen des dorsalen Hippocampus einen wesentlichen Beitrag zu den beobachteten Defiziten im sozialen Gedächtnis leistet und dass eine veränderte Aktivität des dorsalen Hippocampus möglicherweise an dem erhöhten angstähnlichen Verhalten der mutierten Mäuse beteiligt ist. Eine weitere Analyse von DBrafQ241R/+ weiblichen Mäusen ergab geschlechtsspezifische Auswirkungen der Mutation, darunter ein erhaltenes Arbeitsgedächtnis und Sozialverhalten, was auf mögliche Schutzmechanismen bei weiblichen Mäusen hindeutet. Schließlich ergab die Verhaltensphänotypisierung von zwei weiteren Mauslinien, die Noonan-Syndrom-assoziierte Mutationen (K-RasV14I und Ptpn11D61Y) in Interneuronen des Vorderhirns exprimieren, unterschiedliche Verhaltensprofile, was mutationsspezifische Effekte hervorhebt und die heterogene Auswirkung verschiedener RASopathie-Mutationen auf die Interneuronfunktion und das Verhalten unterstreicht.

2026-01-01T00:00:00Z