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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.25673/3516
Title: Die Untersuchung des immunoliposomalen Targetings von Endothelzellen als Grundlage für eine neuartige antiinflammatorische Therapie
Author(s): Kessner, Stephan
Granting Institution: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Issue Date: 2004
Extent: Online-Ressource, Text + Image
Type: Hochschulschrift
Language: German
Publisher: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
URN: urn:nbn:de:gbv:3-000007444
Subjects: Elektronische Publikation
Zsfassung in engl. Sprache
Abstract: Da das vaskuläre Endothel aktiv in eine Vielzahl von pathophysiologischen Prozessen involviert ist, erweist es sich als attraktive Targetstruktur für therapeutische Ansatzmöglich-keiten. In der vorliegenden Arbeit sollen Liposomen als Drug Delivery Systeme genutzt werden, um endotheliale, entzündungsspezifische Rezeptoren zu targetieren. Die Gruppe der Selektine als Adhäsionsrezeptorfamilie stellt aufgrund ihrer lokalen und zeitlich begrenzten Expresssion im Entzündungsgeschehen ein hervorragendes Target für liposomale Transportvesikelsysteme dar. Nach der Herstellung sterisch stabilisierter Immunoliposomen soll zuerst die Bindungsspezifität entsprechender E-Selektin-Immunoliposomen an aktivierten (entzündeten) Endothelzellen quantifiziert werden. Die Untersuchung des Internalisierungsverhaltens dieser gebundenen Immunoliposomen durch Aufklärung der zellulären Aufnahmemechanismen und deren Quantifizierung ist ein weiters Ziel der Arbeit. Das intrazelluläre Schicksal der erfolgreich internalisierten Liposomen soll weiter verfolgt werden. Durch den Einsatz pH-sensitiver Lipidzusammensetzungen kann ein späterer intrazellulärer lysosomaler Abbau verhindert werden. Die auf diesem Weg gewonnenen Erkenntnisse sollen genutzt werden, um optimierte Liposomen für eine genetische Manipulation der Endothelzellen darzustellen und dies beispielhaft zu demonstrieren. Als Ausdruck dessen wurde die Realisierung einer Gentransfektion der Endothelzellen durch die sterisch stabilisierten pH-sensitiven E-Selektin-Immunoliposomen angestrebt. Durch die Einfuhr einer neuen liposomalen Herstellungstechnik kann die ansonst geringe Einschlussrate zuvor komplexierter Plasmid-DNA für Transfektionsexperimente deutlich erhöht werden. In Kombination mit den zuvor erhaltenen Erkenntnissen über Targetierung, Bindung, Internalisierung und pH-Sensitivität soll eine erfolgreiche Gentransfektion der Endothelzellen anhand entsprechender Experimente nachgewiesen werden.
The site-specific treatment of inflammatory diseases by targeting liposomes to vascular adhesion receptors that normally mediate the recruitment and extravasation of leukocytes to inflamed tissues is of growing interest. Endothelial cells play an active role in various diseases such as inflammation or cancer metastasis. They undergo phenotypic modulations to an activated state which is especially marked by expression of several cell surface adhesion molecules. These adhesion receptors are attractive targets for cell selective pharmacological intervention employing drug targeting strategies since they are easily accessible due to the direct contact with the blood. Among these adhesion receptors, E-Selectin seems to be the most attractive candidate for targeting since its expression is strictly time and spatial in relationship to the inflammation. Recently, we could demonstrate that immunoliposomes bearing anti-E-Selectin antibodies specifically accumulate at activated endothelial cells (HUVEC) in vitro. In order to derive therapeutical strategies from liposomal targeting, we analyzed route and degree of cellular uptake of the targeted liposomes. Binding and internalization were correlated with several liposomal parameters such as type of antibody, coupling strategy or sterical stabilization. Following the intracellular trafficking of liposomes, we modified the liposomal lipid composition in order to avoid lysosomal degradation. Therefore, we established pH-sensitive, sterically stabilized immunoliposomes that deliver their content into the cytoplasm due to liposome destabilization in the late endosomes followed by liposome-endosome fusion. In order to apply these carriers for liposomal gene therapy, we prepared different types of plasmide-containing vehicles and analyzed their structural and biological characteristics. The end of this work focuses on the development of pH-sensitive sterically pH-sensitive E-Selectin-directed Immunoliposomes that exhibit optimized transfection properties in vitro.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/10301
http://dx.doi.org/10.25673/3516
Open access: Open access publication
Appears in Collections:Hochschulschriften bis zum 31.03.2009

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