Transkriptionsanalysen und metabolische Analysen von Neuronen differenziert aus patienten-spezifischen induziert pluripotenten Stammzellen zur Untersuchung von DNA-Variationen in Neurexin 1

Abstract

Schizophrenie ist eine komplexe psychiatrische Erkrankung, bei der die Pathomechanismen auf zellulärer Ebene größtenteils unklar sind. Schizophrenie ist mit Kopienzahlvariationen (CNV) des Gens Neurexin 1 assoziiert, welches für postsynaptische Proteine codiert. In dieser Arbeit wurden induziert pluripotente Stammzellen (iPSC) verwendet, welche aus Patienten mit CNV in Neurexin 1 generiert wurden. Diese wurden zu Neuronen differenziert und analysiert. Es zeigt sich eine veränderte Transkription spezifischer Interneuronenmarker und Transkriptionsfaktoren, sowie eine reduzierte Aktivität der oxidativen Phosphorylierung im Vergleich zur Kontrolle. Die Ergebnisse zeigen sich im Einklang mit veröffentlichten Ergebnissen anderer Modelle. Das verwendete in vitro-Model ermöglicht die Auswirkungen der vorliegenden CNVs in Neurexin 1 auf zellulärer Ebene zu untersuchen, die Pathomechanismen der Schizophrenie genauer zu beleuchten und geeignete Angriffspunkte medikamentöser Therapien zu finden.

Schizophrenia is a complex psychiatric disorder whose pathological pathways are still largely unknown. Schizophrenia is associated with copy number variants (CNV) in the gene neurexin 1, which encodes a neural postsynaptic protein. In this research, induced pluripotent stem cells (iPSC) derived from patients with CNV in neurexin 1 were differentiated into mature neurons and analysed by quantitative polymerase chain reaction and the Seahorse Flux Analyzer. The results show impairments in transcription of factors important for interneuron development and impairments in oxidative phosphorylation in patient-specific iPSC-derived neurons compared with control, similar to published results from other schizophrenia models. It is now possible to use this developed schizophrenia in vitro-model to analyse the effects of CNV in neurexin 1 on cellular and molecular mechanisms, to understand the pathological pathways in schizophrenia, and to find new therapeutic targets in the future.