Ndr2 deficiency prevents spatial memory decline and proteostasis alterations in the ageing hippocampus

Abstract

Die Serin-Threonin-Kinase Ndr2 reguliert die dendritische Verzweigung und die Integrin-Signalgebung. Neben anderen zellulären Prozessen spielt sie auch eine wichtige Rolle bei der Autopagie Regulation im erwachsenen Gehirn. Es ist bekannt, dass eine Autophagie Dysregulation ein wichtiger Faktor bei der Entstehung altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen ist. Darüber hinaus ist eine ordnungsgemäße neuronale Autophagie von wesentlicher Bedeutung für die Gedächtnisbildung und verhindert eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen bei älteren Menschen. Frühere Arbeiten unserer Gruppe haben gezeigt, dass Ndr2-KO-Mäuse Defizite im räumlichen Gedächtnis und bei verwandten Prozessen wie Langzeitpotenzierung und Spine-Bildung durch die Aktivierung von Integrinen aufweisen; dies zeigt, dass Ndr2 auch an Plastizität und Gedächtnis beteiligt ist. Dennoch bleibt die Frage offen, ob Ndr2 an der altersbedingten Autopagie Dysregulation und dem damit verbundenen kognitiven Abbau beteiligt ist. In Kapitel 1 wurde der autophagische Fluss in Hippocampus-Neuronen von Ndr2 WT- und KO-Mäusen untersucht und der basale autophagische Fluss im dorsalen Hippocampus von erwachsenen Mäusen bewertet. In Kapitel 2 wurde ein Modell standardisiert, in dem Autophagie durch die Verabreichung des Disaccharids Trehalose induziert werden kann. Die Auswirkungen der Hochregulierung von Autophagie auf das vom Hippocampus abhängige Gedächtnis von jungen und alten Mäusen wurden untersucht. In Kapitel 3 wurde das hippocampusabhängige Gedächtnis von 26 Monate alten Ndr2 WT- und KO-Mäusen unter Kontrollbedingungen und unter Trehalose-Behandlung untersucht. In Kapitel 4 wurden die Proteinveränderungen, die während des Alterns im dorsalen Hippocampus von Ndr2 WT- und KO-Mäusen auftraten, untersucht. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Ndr2 die Autophagie in Hippocampusneuronen und im erwachsenen Hippocampus reguliert. Es wurde auch gezeigt, dass es die Lokalisierung von Autophagosomen innerhalb der Neuronen reguliert. Außerdem wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Trehalose Autophagie nur im dorsalen Hippocampus alter Mäuse hochreguliert und das räumliche Gedächtnis und die Navigation beeinträchtigt. Es wurde beobachtet, dass alte Ndr2-KO-Mäuse Defekte der basalen Autophagie aufweisen, welche das räumliche Gedächtnis verbessern, und dass die Hochregulierung von Autophagie durch Trehalose das räumliche Gedächtnis beeinträchtigt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass ein Ndr2-Mangel Proteomveränderungen im alternden dorsalen Hippocampus verhindert, insbesondere in Bezug auf Entzündungen, mitochondriale und ribosomale Funktionen sowie synaptische Übertragungswege.

The serine-threonine kinase Ndr2 regulates dendritic arborization and integrin signalling. Among other cellular processes, it has also been strongly implicated in the regulation of autophagy in the adult brain. It is known that autophagy dysregulation is one major factor in the onset of age-related neurodegenerative diseases. Even more, proper neuronal autophagy is essential for memory formation and prevents deterioration of cognitive function in the elderly. Previous work from our group showed that Ndr2 KO mice display deficits in spatial memory and related processes, such as LTP and spine formation through the activation of integrins; these demonstrate that it is also involved in plasticity and memory. Nonetheless, the question of whether Ndr2 is involved in age-related autophagy dysregulation and the cognitive decline associated with it still remains. In Chapter 1, the autophagic flux was evaluated in hippocampal neurons from Ndr2 WT and KO mice and the basal autophagic flux in the dorsal hippocampus of adult mice was assessed. In Chapter 2, a model in which autophagy can be induced by the administration of the disaccharide trehalose was standardized. The effects of autophagy upregulation in the hippocampal-dependent memory of young and old mice were evaluated. In Chapter 3, the hippocampal-dependent memory of 26-month-old Ndr2 WT and KO mice in control conditions and under trehalose treatment was assessed. In Chapter 4, the protein changes that occurred during ageing in the dorsal hippocampus of Ndr2 WT and KO mice were evaluated. In this thesis, it was demonstrated that Ndr2 regulates autophagy in hippocampal neurons and the adult hippocampus. It was also demonstrated that it regulates the localization of autophagosomes within the neurons. Also, trehalose administration upregulated autophagy only in the dorsal hippocampus of old mice and impaired spatial memory and navigation. It was observed that old Ndr2 KO mice have defects in basal autophagy but improved spatial memory and that upregulation of autophagy with trehalose impaired spatial memory. Finally, it was demonstrated that Ndr2 deficiency prevents proteome alterations in the ageing dorsal hippocampus, particularly in inflammation, mitochondrial, ribosomal function and synaptic transmission pathways.