Phänotypische und molekulare Charakterisierung neuer potenzieller Inhibitoren der ribosomalen Kinase RPS6KA2

Abstract

Aufgrund der trotz intensiver Chemotherapie fatalen Prognose des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms (PDAC) werden dringend neue Therapieansätze gesucht. In Vorarbeiten konnte die ribosomale Kinase RPS6KA2 (kurz RSK3) als neues potenzielles Zielmolekül identifiziert werden; eine Inhibition der Kinase wirkte in Kombination mit dem EGFR-Inhibitor Erlotinib synthetisch letal auf Pankreaskarzinomzelllinien. Da keine in vivo anwendbar enInhibitoren der RSK3 bekannt sind, wurde in Vorarbeiten ein Compound-Screen durchgeführt. Das Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung von 5 vielversprechenden Verbindungen in den Pankreaskarzinomzelllinien PaTu-8988t und BxPC3. In den weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass nur eine der Verbindungen RSK3 inhibierte und zudem vielfältige antitumorale Effekte in beiden Zelllinien verursachte. Es konnte somit in dieser Arbeit bestätigt werden, dass RSK3 ein attraktives neues therapeutisches Zielmolekül im Pankreaskarzinom darstellt.

Even under treatment with intensive chemotherapy, prognosis of pancreatic cancer remains fatal. Therefore, there is an urgent need for new therapeutic approaches. In preliminary work, the ribosomal kinase RPS6KA2 (short RSK3) has been identified as new potential target: the inhibition of the kinase acted synthetic lethal in combination with the EGFR inhibitor Erlotinib. Because of the lack of in vivo RSK inhibitors, in preliminary studies a compound screen has been conducted. The aim of this doctoral research study is the characterization of five compounds in the pancreatic cancer cell lines PaTu-8988t and BxPC3. It could be shown that only one compound acts as RSK3 inhibitor. This compound also had diverse antitumoral effects in both cell lines. These results confirm RSK3 as a new attractive target in pancreatic adenocarcinoma.