Exploring amygdala hyperactivity in neuropsychiatric disorders : insights from two novel mouse models

Abstract

Anxiety disorders are among the most prevalent and disabling neuropsychiatric conditions, characterized by aberrant emotional processing, persistent fear memories, and heightened sensitivity to threat. Despite their clinical heterogeneity, a common neurobiological hallmark is chronic hyperactivity of the amygdala, a central node in emotional circuits. However, the mechanisms by which sustained amygdala dysfunction contributes to pathological anxiety remain poorly understood. In this dissertation, I developed and validated two complementary mouse models to dissect how both developmental and acquired amygdala hyperactivity influence anxiety-related behavior, memory encoding, and hippocampal circuit function. The first model addresses a genetic trajectory of emotional dysfunction using a doxycycline-inducible Fragile X premutation mouse line, which recapitulates key features of Fragile X-associated neuropsychiatric disorder (FXAND), a recently recognized prodromal condition within the Fragile X spectrum. Early-life transgene induction led to a progressive emergence of amygdala hyperexcitability, accompanied by a loss of parvalbumin-positive interneurons (PV) and disrupted oscillatory activity in the ventral hippocampus (vH). These circuit-level alterations were associated with the gradual development of an anxiety-like phenotype, suggesting that early amygdala dysfunction may serve as a driver of emotional vulnerability in the context of neurodegenerative risk. This work establishes the FXAND model as the first mechanistic tool to explore the emotional and neurophysiological features that precede Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). In a second model I employed Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs) to chronically hyperactivate the basolateral amygdala (BLA) in adult mice, simulating the prolonged amygdala overactivation observed in several anxiety-related disorders. Chronic chemogenetic stimulation of the BLA resulted in sex-dependent alterations in anxiety and locomotion, with females showing heightened anxiety-like behavior and hyperactivity. Furthermore, both sexes exhibited impaired discrimination in contextual fear memory, while male mice uniquely demonstrated aberrant hippocampal engram reactivation in ambiguous contexts, indicating sex-specific deficits in memory precision. These findings suggest that chronic amygdala hyperactivity in adulthood is sufficient to induce circuit-level maladaptations characteristic of anxiety disorders. Together, these two models, one developmental and genetic, the other adult-onset and circuit-specific, demonstrate that chronic amygdala hyperactivity is a convergent mechanism underlying maladaptive emotional memory and anxiety. By bridging insights from neuropsychiatric and neurodegenerative research, this work provides a robust experimental framework to dissect the role of amygdala-hippocampus interactions in anxiety disorders.

Angststörungen gehören zu den häufigsten und belastendsten neuropsychiatrischen Erkrankungen. Sie sind gekennzeichnet durch atypische emotionale Verarbeitung, anhaltende Furchterinnerungen und eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Bedrohungen. Trotz ihrer klinischen Heterogenität zeigt sich ein gemeinsames neurobiologisches Merkmal: eine chronische Hyperaktivität der Amygdala, einem zentralen Knotenpunkt im emotionalen Netzwerk des Gehirns. Die genauen Mechanismen, durch die eine anhaltende Dysfunktion der Amygdala zur pathologischen Angst beiträgt, sind jedoch nach wie vor unzureichend verstanden. In dieser Dissertation habe ich zwei komplementäre Mausmodelle entwickelt und geprüft, um zu untersuchen, wie sowohl entwicklungsbedingte als auch erworbene Hyperaktivität der Amygdala angstbezogenes Verhalten, Gedächtniskodierung und die Funktion hippocampaler Netzwerke beeinflusst. Das erste Modell untersucht eine genetisch bedingte emotionale Dysregulation mithilfe einer doxyzyklin-induzierbaren Mauslinie mit Fragilem-X-Prämutation. Dieses Modell bildet zentrale Merkmale der Fragile X-assoziierten neuropsychiatrischen Störung (FXAND) ab – einer kürzlich identifizierten prodromalen Erkrankung innerhalb des Fragile X-Spektrums. Die frühzeitige Aktivierung des Transgens führte zu einer progressiven Hypererregbarkeit der Amygdala, begleitet von einem Verlust Parvalbumin-positiver Interneurone (PV-Zellen) und gestörter oszillatorischer Aktivität im ventralen Hippocampus (VH). Diese Veränderungen auf Schaltkreisebene gingen mit der allmählichen Entwicklung eines angstähnlichen Phänotyps einher, was darauf hindeutet, dass eine frühe Dysfunktion der Amygdala ein Risikofaktor für emotionale Verletzlichkeit im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen darstellen könnte. Dieses Modell stellt das erste mechanistische Werkzeug zur Erforschung emotionaler und neurophysiologischer Frühmerkmale der Fragile X-assoziierten Tremor-/Ataxie-Syndroms (FXTAS) dar. Im zweiten Modell habe ich Designer-Rezeptoren, die ausschließlich durch Designer-Drogen aktiviert werden (DREADDs), eingesetzt, um die basolaterale Amygdala (BLA) bei adulten Mäusen chronisch zu überaktivieren – eine Gegebenheit, die der langanhaltenden Amygdala-Hyperaktivität in verschiedenen angstbezogenen Störungen entspricht. Die chronische chemogenetische Stimulation der BLA führte zu geschlechtsabhängigen Veränderungen in Angstverhalten und Lokomotion: Weibliche Mäuse zeigten verstärkte Angstreaktionen und Hyperaktivität. Darüber hinaus wiesen beide Geschlechter eine beeinträchtigte Unterscheidung kontextueller Furchterinnerungen auf, während nur männliche Mäuse eine fehlerhafte Reaktivierung hippocampaler Engramme in mehrdeutigen Kontexten zeigten – ein Hinweis auf geschlechtsspezifische Defizite in der Gedächtnispräzision. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine chronische Hyperaktivität der Amygdala im Erwachsenenalter ausreicht, um schaltkreisspezifische Fehlanpassungen zu verursachen, die typisch für Angststörungen sind. Zusammen zeigen diese beiden Modelle – eines entwicklungsbedingt und genetisch, das andere erworben und schaltkreisspezifisch –, dass die chronische Hyperaktivität der Amygdala ein konvergenter Mechanismus maladaptiver emotionaler Gedächtnisverarbeitung und Angst ist. Durch die Verbindung von Erkenntnissen aus der neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Forschung liefert diese Arbeit einen tragfähigen experimentellen Rahmen zur Untersuchung der Rolle von Amygdala-Hippocampus-Interaktionen bei Angststörungen.