Neurobiological and temporal relationships between physical exercise and cognition in old age and alzheimer's dementia

Abstract

Aging is generally characterized by the deterioration of cognitive functions, although its rate and extent vary significantly among individuals. This interindividual variability is attributed to resilience, the brain’s ability to preserve function despite aging and disease. Physical activity is a modifiable lifestyle factor hypothesized to contribute to resilience, as it has been shown to exert beneficial effects on cognition, hippocampal integrity, and plasticity-related mechanisms. However, the mechanisms underlying these benefits are poorly understood. This limitation hinders the development of future therapeutic strategies aimed at mitigating age-related cognitive decline, which is crucial for addressing the rising global prevalence of Alzheimer’s disease (AD). In this thesis, I investigated the role of physical fitness and targeted aerobic exercise training in promoting brain resilience against age- and pathology related cognitive decline in late adulthood. I specifically focused on exploring how physical fitness modalities contribute to cognitive resilience in cognitively normal older adults and those at risk for or with mild AD, as well as characterizing the session-to-session interrelationship between physical and cognitive performance during dual-task training. In a cross-sectional study of community-dwelling cognitively normal older adults, I found that individuals with higher VO₂max had better cognitive performance, along with elevated α-Klotho levels and reduced volume of enlarged perivascular spaces in the basal ganglia. Those with higher VO₂max also performed better on verbal memory tasks than those with lower scores, regardless of medial temporal lobe tau pathology, providing weak evidence for aerobic fitness as a proxy for cognitive reserve. These findings, consistent with existing literature, suggest that aerobic fitness may promote resilience by preserving both brain structure and cognition. Building on these cross-sectional findings, I then conducted two dual-task training intervention studies involving aerobic exercise and memory performance: a four-month intervention in individuals at metabolic risk and a 24-week intervention in individuals with mild AD. In the four-month dual-task training intervention study in the metabolic risk cohort, I found that the training group experienced an increase in left hippocampal volume, while the control group showed a decline. There were, however, no significant group differences in cardiorespiratory fitness, metabolic markers, perivascular spaces, white matter hyperintensities, or cognitive performance during the same period. The second study, conducted over 24 weeks, demonstrated that individuals with mild AD could improve dual-task performance, including vagally-mediated heart rate variability and recognition memory. Together, these two studies suggest that dual-task training can induce measurable changes in health markers and cognitive function, but optimizing the training duration is essential for achieving significant improvements. To explicitly model and characterize the session-to-session interrelationship between aerobic exercise and memory performance, I employed Bayesian continuous-time dynamic modeling in the two dual-task training intervention studies. I found that physical performance impacted memory recognition performance in both individuals with metabolic risk and those with mild AD, with stronger and more lasting effects observed in those with metabolic risk. Despite cognitive impairment, individuals with mild AD demonstrated the ability for fluctuation and improvement, suggesting that physical exercise may activate cognitive resources that would otherwise remain dormant. Additionally, in the metabolic risk cohort, individuals with higher baseline hippocampal integrity showed greater fluctuations in their physical performance over time, suggesting an enhanced capacity for neuroplastic adaptability. This indicates that preserving structural integrity through early interventions is crucial for maintaining cognitive health and optimizing the benefits of physical exercise in later life. Beyond the intervention aspects, my study demonstrated that using the Bayesian continuous-time dynamic modeling approach allows for modeling the interplay between exercise and cognition, capturing individual variability, refining predictions on exercise responsiveness, and offering a more detailed understanding of the potential of physical exercise as a preventive strategy for cognitive decline. In summary, I provide evidence supporting the benefits of combining aerobic exercise with cognitive training as an effective non-pharmacological strategy to enhance resilience in older adults. This also demonstrates that the effects of the dual-task training interventions can be immediate and individualized and are shaped by both the duration of the training regimen as well as the integrity of brain structures, such as the hippocampus. My doctoral thesis provides evidence that physical fitness promotes resilience, underscoring its key role in preserving and enhancing cognitive function despite aging and disease.

Das Altern ist im Allgemeinen mit einem fortschreitenden Abbau kognitiver Funktionen assoziiert, wobei Ausmaß und Geschwindigkeit dieses Prozesses interindividuell stark variieren. Diese Unterschiede werden der Resilienz zugeschrieben – der Fähigkeit des Gehirns, funktionale Leistungen trotz alters- und krankheitsbedingter Belastungen aufrechtzuerhalten. Körperliche Aktivität stellt hierbei einen modifizierbaren Lebensstilfaktor dar, dem ein potenziell protektiver Einfluss auf die Resilienz des Gehirns zugeschrieben wird. Studien zeigen, dass regelmäßige körperliche Betätigung mit einer verbesserten kognitiven Leistungsfähigkeit, erhöhter struktureller Integrität des Hippocampus sowie einer Förderung plastizitätsbezogener neuronaler Mechanismen einhergeht. Die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen dieser Effekte sind bislang jedoch nur unzureichend verstanden, was die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien zur Prävention oder Verlangsamung altersassoziierter kognitiver Abbauprozesse erschwert. Vor dem Hintergrund der weltweit zunehmenden Prävalenz der Alzheimer Demenz (AD) kommt der Erforschung solcher Mechanismen eine besondere wissenschaftliche und gesellschaftliche Relevanz zu. In der vorliegenden Dissertation untersuchte ich die Rolle der körperlichen Fitness sowie des gezielten aeroben Trainings bei der Förderung der Resilienz gegenüber alters- und krankheitsbedingtem kognitivem Abbau im höheren Erwachsenenalter. Ein besonderer Schwerpunkt lag auf der Frage, inwieweit unterschiedliche Ausprägungen körperlicher Fitness zur Aufrechterhaltung kognitiver Funktionen sowohl bei kognitiv gesunden älteren Personen als auch bei Personen mit einem erhöhten Risiko für oder mit einer leichten Ausprägung der AD beitragen. Darüber hinaus wurde das dynamische Zusammenspiel zwischen körperlicher Leistungsfähigkeit und Gedächtnisleistung im Rahmen eines Dual-Task-Trainingsansatzes systematisch charakterisiert. In einer Querschnittsstudie an kognitiv unauffälligen älteren Erwachsenen zeigte sich, dass Teilnehmende mit höherer maximaler Sauerstoffaufnahme (VO₂max) sowohl bessere globale kognitive Leistungen aufwiesen als auch erhöhte α-Klotho-Level sowie ein geringeres Volumen perivaskulärer Räume in den Basalganglien zeigten. Unabhängig vom Ausmaß der Tau-Pathologie im medialen Temporallappen erzielten diese zudem bessere Ergebnisse in verbalen Gedächtnistests als Teilnehmende mit niedrigerem VO₂max. Diese Befunde, die im Einklang mit der bestehenden Literatur stehen, legen nahe, dass eine höhere aerobe Fitness zur Förderung kognitiver Resilienz beiträgt, indem sie sowohl strukturelle Integrität des Gehirns als auch kognitive Leistungsfähigkeit unterstützt. Ausgehend von diesen querschnittlichen Befunden wurden zwei Dual-Task Interventionsstudien durchgeführt, welche aerobes Training mit kognitiven Anforderungen kombinierten: eine viermonatige Intervention bei Personen mit metabolischem Risiko sowie eine 24-wöchige Intervention bei Personen mit leicht ausgeprägter AD. In der viermonatigen Studie der Kohorte mit metabolischem Risiko zeigte die Trainingsgruppe eine Zunahme des Volumens des linken Hippocampus, während in der Kontrollgruppe ein Volumenrückgang beobachtet wurde. Im gleichen Zeitraum traten jedoch keine signifikanten Gruppenunterschiede in der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, in metabolischen Parametern, in der Ausprägung perivaskulärer Räume, Hyperintensitäten der weißen Hirnsubstanz, oder der kognitiven Leistungsfähigkeit auf. In der 24-wöchigen Studie zeigten Teilnehmende mit leichter AD Verbesserungen in der Dual-Task-Leistung, insbesondere im der vagal-vermittelten Herzfrequenzvariabilität und der Wiedererkennungsleistung des Gedächtnis. Zusammengefasst legen diese beiden Studien nahe, dass Dual-Task-Training messbare Veränderungen in gesundheitsrelevanten Markern und kognitiven Funktionen hervorrufen kann, wobei die Optimierung der Trainingsdauer entscheidend für das Erreichen signifikanter Verbesserungen ist. Um explizit die Wechselwirkungen zwischen Trainingseinheit zu Trainingseinheit von aerobem Training und Gedächtnisleistung zu modellieren und zu charakterisieren, wendete ich in den beiden Dual-Task-Training Interventionsstudien Bayesianische kontinuierliche dynamische Modellierung an. Es zeigte sich, dass aerobes Training die Gedächtnisleistung sowohl bei Menschen mit metabolischem Risiko als auch bei denen mit leichter AD beeinflusste, wobei die Effekte in der Kohorte mit metabolischem Risiko stärker und langanhaltender waren. Trotz bestehender kognitiver Beeinträchtigungen zeigten Teilnehmende mit leichter AD Schwankungen sowie Verbesserungen in ihrer Leistungsfähigkeit. Dies deutet darauf hin, dass körperliche Aktivität kognitive Ressourcen mobilisieren kann, die andernfalls ungenutzt blieben. Darüber hinaus wiesen Personen mit höherer Baseline Integrität des Hippocampus eine höhere Kapazität zur neuroplastischen Anpassung auf. Dies deutet darauf hin, dass der Erhalt der strukturellen Integrität durch frühzeitige Interventionen von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der kognitiven Gesundheit und die Optimierung der Vorteile körperlicher Aktivität im späteren Leben ist. Über die Interventionen hinaus zeigte meine Studie, dass der Einsatz der Bayesianischen kontinuierlichen dynamischen Modellierung es ermöglichte, das Zusammenspiel zwischen körperlicher Leistung und der Gedächtnisleistung zu modellieren, individuelle Variabilität zu erfassen, Vorhersagen zur Reaktionsfähigkeit auf körperliche Aktivität zu präzisieren und ein detaillierteres Verständnis des Potenzials von aeroben Trainings als präventive Strategie gegen kognitiven Abbau zu gewinnen. Zusammenfassend liefert meine Dissertation Belege für die Vorteile der Kombination von aerobem Training und kognitivem Training als eine effektive nicht-pharmakologische Strategie zur Förderung der Resilienz bei älteren Erwachsenen. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Auswirkungen der Dual-Task-Training-Interventionen sowohl unmittelbar als auch individuell variieren und dabei sowohl von der Dauer des Trainingsprogramms als auch von der Integrität relevanter Gehirnstrukturen wie dem Hippocampus abhängen. Diese Arbeit belegt, dass körperliche Fitness die Resilienz fördert und eine zentrale Bedeutung für den Erhalt sowie die Verbesserung der kognitiven Funktion trotz Alterungsprozessen und pathologischen Veränderungen hat.