Entwicklung neuartiger 1,4-Dihydropyridine und deren Potential in der Wirksamkeit bei Tuberkulose

Abstract

Die Tuberkulose ist ein weltweites und aktuelles Problem, deren Resistenzsituation sich wegen langen Therapiezeiten und inadäquat geführten Behandlungen weiter zuspitzt. In vorliegender Arbeit wurden bekannte Resistenzmechanismen diskutiert und versucht, durch die Synthese von 48 neuartigen 1,4-Dihydropyridinen (DHP) ein Wiederansprechen von gängigen Wirkstoffen zu ermöglichen. Dabei wurden Transporter-hemmende Eigenschaften an P-GP abgeschätzt und anschließend die antimykobakterielle Aktivität alleine und in Kombination mit Isoniazid, Ethambutol, Rifampicin, Clofazimin und Ciprofloxacin untersucht. Neben eigenen Wachstumshemmungen der DHP am Laborkeim GFP-H37Rv, wurden ebenso Steigerungen der Effektivität von Isoniazid, Clofazimin und Ciprofloxacin durch die DHP festgestellt. Für die Wirkungssteigerung kommen aufgrund der Ergebnisse des P-GP-Essays Effluxpumpen in Frage, wobei konkrete Targetproteine anhand von Vergleich mit Literatur und Proteindatenbanken postuliert werden konnten.

Tuberculosis is an worldwide problem whose resistance situation is worsening due to long and inadequately administered treatments. In the present work, known mechanisms of resistance were discussed and attempts were carried out to enable the re-use of established drugs by the synthesis of 48 novel 1,4-dihydropyridines (DHP). First, transporter-inhibiting properties on P-GP were examined, then the antimycobacterial activity was investigated alone and in combination with isoniazid, ethambutol, rifampicin, clofazimine and ciprofloxacin. In addition to growth inhibition in the laboratory germ GFP-H37Rv, which emanated from the DHP alone, also increases in the effectiveness of isoniazid, clofazimine and ciprofloxacin were detected. Due to the results of the P-GP essay, the inhibition of efflux pumps is considered to increase the effect, whereas specific target proteins could be postulated by comparsion with literature and protein databases.