Molekulare und strahlenbiologische Untersuchungen der Bedeutung von Abkömmlingen der Betulinsäure in Glioblastom-Zelllinien

Abstract

Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und aggressivste Hirntumor. Die Prognose für GBM-Patienten ist trotz multimodaler Therapie sehr schlecht aufgrund des diffusen Wachstums und der Therapieresistenz hypoxischer Areale. Betulinsäure (BA), ein Naturstoff der Platanen, wirkt selektiv zytotoxisch und radiosensitivierend und stellt eine potentielle Substanz für die Tumortherapie. Aufgrund der schlechten Löslichkeit ist der therapeutische Einsatz von BA jedoch eingeschränkt. Durch chemische Modifikation wurden Derivate mit verbesserter Löslichkeit und veränderten Eigenschaften synthetisiert. Die zell- und strahlenbiologischen Effekte der BA- bzw. BA-Cisplatin-Derivate DE9B und APC in GBM-Zelllinien wurden unter Normoxie und Hypoxie untersucht. Die Analysen ergaben, dass APC wie BA unter Hypoxie stärker zytotoxisch und radiosensitivierend wirkt. DE9B, die zytotoxischste Substanz, zeigte unter Hypoxie keine verbesserte Wirkung bzw. Radiosensitivierung. Beide Derivate induzierten in Abhängigkeit von der Zelllinie und dem Sauerstoffgehalt in unterschiedlichem Maß Apoptose, Nekrose und Autophagie, nicht jedoch den Zellzyklus.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and most aggressive brain tumor. Despite multimodal therapy, the prognosis for GBM patients is very poor due to the diffuse growth and therapy resistance of hypoxic areas. Betulinic acid (BA), a natural substance of plane trees, has a selective cytotoxic and radiosensitive effect and is a potential substance for tumour therapy. Due to its poor solubility, however, the therapeutic use of BA is limited. Derivatives with improved solubility and modified properties were synthesized by chemical modification. The cell and radiation biological effects of the BA and BA cisplatin derivatives DE9B and APC in GBM cell lines were investigated under normoxia and hypoxia. The analyses showed that both APC and BA have a stronger cytotoxic and radiosensitive effect in hypoxia. DE9B, the most cytotoxic substance, showed no improved effect or radiosensitization under hypoxia. Both derivatives induced apoptosis, necrosis and autophagy to varying degrees depending on the cell line and oxygen content, but not the cell cycle.