Synthese und biologische Evaluierung von Naturstoffanaloga hinsichtlich ihrer Inhibierung von Cholinesterasen

Abstract

Die Klasse der Cholinesterase-Inhibitoren gehört zu den am häufigsten verwendetet Alzheimer-Medikamenten. Diese Medikamente erhöhen die Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin im Gehirn und dienen somit der symptomatischen Behandlung der Krankheit. Ziel dieser Dissertation war die Synthese neuartiger Cholinesterase-Inhibitoren: Die systematische Veränderung der Aryl-Substituenten des Moleküls Picloxydin führte zu wirksamen Inhibitoren der Acetyl- und Butyrylcholinesterase. Außerdem erfolgte die Untersuchung von α,β-ungesättigten trans-Fettsäuren in Abhängigkeit von ihrer Kettenlänge. Verglichen mit den gesättigten Analoga konnten die Ergebnisse unter anderem zeigen, dass es sich bei den trans-Fettsäuren um aktivere Hemmer der Acetylcholinesterase handelt. Ein weiterer Bestandteil der Arbeit war die Modifikation des Grundgerüstes von Dehydroabietylamin. Einige der so erhaltenen Derivate stellten sich als wirkungsvolle Butyrylcholinesterase-Inhibitoren heraus. Darüber hinaus wurde eine Reihe von Carbonsäureamiden aus verschiedenen Triterpen-Carbonsäuren hergestellt. Ein herausragendes Ergebnis konnte mit dem Platansäure-Derivat (3β)-N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)-3-acetyloxy-20-oxo-30-norlupan-28-amid erzielt werden.

Cholinesterase inhibitors are the main class of anti-AD drugs currently used for the symptomatic treatment. These inhibitors increase the concentration of the brain neurotransmitter acetylcholine. The aim of this thesis was to generate new potential inhibitors: Systematic variation of the aryl substituents of picloxydine led to effective inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase. Furthermore, trans-2-mono-unsaturated fatty acids differing in chain length were examined. The results indicate that the trans fatty acids are better acetylcholinesterase inhibitors than their saturated analogs. In this work the skeleton of dehydroabietylamine was also modified. Some of the derivatives act as very good butyrylcholinesterase inhibitors. Moreover, a set of carboxamides was prepared from different triterpenoids. The best results were obtained for the platanic acid derivative (3β)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3-acetyloxy-20-oxo-30-norlupan-28-amide acting as an excellent butyrylcholinesterase inhibitor.