Darstellung und Charakterisierung cyclischer Peptide mit antimykobakterieller Aktivität

Abstract

Das cyclische Hexapeptid Wollamid B mit seiner antimykobakteriellen Wirksamkeit wurde erstmals 2014 beschrieben. Diese Dissertation beschreibt die Darstellung und Charakterisierung 36 neuartiger Derivate mittels Festphasen-Peptidsynthese. Dabei wurden der Einfluss von Variationen der Konfiguration, Sequenz und des Makrocyclus auf die Aktivität, Löslichkeit, Permeabilität und metabolische Stabilität untersucht. Die Assays dazu wurden von GlaxoSmithKline durchgeführt und die Ergebnisse im Zuge einer Kooperation zur Verfügung gestellt. Zwei neue, aktive Konfigurationsisomere wurden beschrieben und neun der entstandenen Wollamide zeigten eine gute antimykobakterielle Aktivität (MHK ≤ 5 μM). Weiterhin führte eine Erhöhung der Lipophilie zu metabolisch instabilen Derivaten und erhöhte die passive Permeabilität nicht.

Tuberculosis kills 1.5 million people annually. Few new drugs were marketed in the last 25 years and increased resistance of the bacteria demand new chemical entities targeting mycobacteria. The cyclic hexapeptide Wollamide B, first described in 2014, shows antimycobacterial activity and this work aims at exploring the chemical space of this new lead further. 36 new derivatives were synthesized via solid-phase peptide synthesis and characterized. The influence of variations of the configuration, sequence and of the macrocycle were investigated. GlaxoSmithKline conducted assays to determine antimycobacterial activity, solubility, lipophilicity, permeability and metabolic stability and provided the data in a cooperation. Two new, active configurational isomers were identified and six of the new wollamides showed good antimycobacterial activity (MIC ≤ 5 μM). Increased lipophilicity yielded metabolically instable derivatives and did not improve passive permeability.