SERF is a modifier of amyloid formation

Abstract

In einer immer älter werdenden Gesellschaft nimmt die Anzahl der Menschen, die an neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson leiden zu. Bei diesen Erkrankungen formen die amyloid-bildenden Proteine Ab40/42 und a-Synuclein jeweils durch Selbstassoziation unlösliche Amyloidfibrillen. Das kleine, evolutionär hochkonservierte Protein SERF wurde als neuer amyloid-modifizierender Faktor im Modelorganismus C.elegans und in menschlichen Zellen entdeckt. In dieser Arbeit wurde das bisher unbekannte homologe Protein aus S.cerevisiae ScSERF strukturell charakterisiert. ScSERF ist ein intrinsisch ungeordnetes Protein, das den ersten Nukleationsschritt (primary nucleation) der Fibrillenbildung für Ab40 und a-Synuclein beschleunigt. Eine Ansammlung von strukturell verschiedenen dynamischen Proteinkomplexen zwischen ScSERF und Ab40/a-Synuclein konnte während des ersten Nukleationsschritt detektiert werden.

The assembly of small disordered proteins into highly ordered amyloid fibrils in Alzheimer’s disease (Ab40/42) and Parkinson’s disease (a-synuclein) patients is closely associated with dementia and neurodegeneration. A small, highly conserved protein called SERF was discovered to modify amyloid formation in C. elegans and humans. The effects of the S. cerevisiae homologue ScSERF on amyloid formation of the amyloid proteins Ab40 and a-synuclein was investigated. The structural characterization revealed ScSERF to be an intrinsically disordered protein. Highly reproducible kinetic amyloid measurements were used to identify that ScSERF affects the rate of primary nucleation in amyloid formation for both amyloid proteins. The data revealed that multiple ScSERF conformations interact with various conformations of monomeric Ab40 and a-synuclein to form structurally diverse, fuzzy complexes. These structural diverse complexes are present during primary nucleation.