In-vitro-Studien zur Wirksamkeit von Kinase-Inhibitoren bei der Behandlung von Neuroblastomen

Abstract

Hintergrund: Imatinib-Mesylat und Dasatinib werden bereits erfolgreich bei der Therapie von einigen Tumoren wie CML, GIST und Sarkomen eingesetzt. Da Neuroblastome auch potentielle Zielstrukturen der Tyrosinkinaseinhibitoren wie KIT oder PDGFR-Kinasen exprimieren, sollte eine mögliche Anwendung dieser Substanzen bei Neuroblastomen untersucht werden. Methoden: Anhand von in-vitro-Studien mit der Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y wurde durch Zellproliferationstests die Effektivität einer Tyrosinkinaseinhibitor-Behandlung untersucht. Durch eine Langzeitbehandlung mit Imatinib-Mesylat und Dasatinib wurden resistente Tumorzellen gewonnen. Mittels DNA-Microarrayanalysen, konventioneller und quantitativer Polymerasekettenreaktion sowie Durchflusszytometrie wurden Unterschiede in der Genexpression von behandelten Tumorzellen im Vergleich zu unbehandelten Tumorzellen herausgearbeitet. Ergebnisse: Sowohl Imatinib-Mesylat (ED50=31µM) als auch Dasatinib (ED50=10µM) zeigten einen hemmenden Einfluss auf die Tumorzellproliferation. Jedoch besaß Dasatinib eine höhere Effektivität, selbst bei Imatinib-Mesylat resistenten Zellen (ED50=18µM). Durch die Behandlung mit beiden Tyrosinkinaseinhibitoren kam es zu Veränderungen in der Genexpression bei Neuroblastom-Zellen, insbesondere bei Genen mit Bezug zum Interferon-Signalweg. Schlussfolgerung: Imatinib-Mesylat und besonders Dasatinib könnten bei therapieresistenten oder fortgeschrittenen Neuroblastomen gegebenenfalls auch zur Ergänzung von Chemotherapie eine mögliche Therapieoption darstellen. Aufgrund der komplexen Auswirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren auf die Genexpression von Neuroblastomzellen erscheinen weitergehende Untersuchungen zu den Wirkmechanismen der genannten Inhibitoren wünschenswert.