Zytoplasmatische Funktionen der Armadillo-repeat Proteine Plakophilin1 und p0071

Abstract

Plakophiline (PKP 1-3) und p0071 sind Mitglieder der p120ctn-Familie von armadillo verwandten Proteinen. Sie haben strukturelle und regulatorische Funktionen bei der Bildung von Zell-Zell-Kontakten. Zusätzlich zu ihrer Membranassoziation lokalisieren diese Proteine auch im Zytoplasma und im Zellkern, wo ihre Funktion weniger gut verstanden ist. Diese Arbeit beschreibt erstmals die zytoplasmatischen Funktionen von Plakophilin 1 in der Translationskontrolle und die essentielle Rolle von p0071 in der Regulation der Zytokinesis. Die präsentierten Daten zeigen eindeutig, dass Plakophilin 1 direkt mit dem Translationsinitiationsfaktor eIF4A1, eine ATPase/helicase, die Sekundärstrukturen in der mRNA im 5`-untranslatierten Bereich aufwindet, interagiert. Überexpression von Plakophilin 1 stimuliert die globale Proteinsynthese, wohingegen der Knockdown einen entgegengesetzten Effekt hat. Die Stimulation der Translation nach Plakophilin 1-Expression korreliert mit der Fähigkeit die ATPase Aktivität von eIF4A1 in vitro zu steigern. Die Funktion von Plakophilin 1 in der Translationskontrolle korreliert mit einer Funktion bei der Regulation von Proliferation und Zellgröße. P0071 lokalisiert während der Zytokinese am Zentralkörper und ist essentiell für die Zellteilung. Sowohl die Überexpression als auch der Knockdown von p0071 verhindern das normale Zellwachstum und induzieren einen Zytokinesedefekt, welcher sich in Mehrkernigkeit äußert. Diese Zyokinesedefekte korrelieren mit einer Deregulation der RhoA-Aktivität. Zusammen mit dem Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) Ect2 aktiviert p0071 RhoA am kontraktilen Ring. Diese Funktion ist erforderlich für die Ausbildung des kontraktilen Ringes und die Abschnürung der beiden Tochterzellen.