Neosynthese und Derivatisierung mariner Glycoglycerolipide als potentielle Inhibitoren der Myt1 Kinase

Abstract

Die humane Myt1 Kinase ist ein wichtiger Regulator am G2/M-Übergang im Zellzyklus. In einem systematischen Screening verschiedener Naturstoffe hinsichtlich ihrer antitumoralen Wirkung zeigte ein Algenextrakt aus einer taxonomisch unbekannten, marinen Alge biologische Aktivität gegenüber der Myt1 Kinase. Die Isolation der bioaktiven Substanzen lieferte zwei wirksame Glycoglycerolipide mit IC50-Werten zwischen 0,12 bis 0,43 μg/ml. Eine der Substanzen, das potentere 1,2-Dipalmitoyl-3-(N-palmitoyl-6´-amino-6´-deoxy-α-D-glucosyl)-sn-glycerol wurde als Leitstruktur für nachfolgende Strukturmodifikationen ausgewählt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Synthesekonzept für die Darstellung des nativen Glycoglycerolipids ausgearbeitet. Die mehrstufige Synthese erforderte eine geeignete Schutzgruppenstrategie zur selektiven Einführung von Molekülen. Unter retrosynthetischen Gesichtspunkten wurde die Synthese in drei wichtige Abschnitte untergliedert. Der erste Abschnitt erforderte die Darstellung eines partiell geschützten 6-Glucosaminderivats, der zweite Schritt umfasste das Glycosylierungsverfahren unter stereochemischer Kontrolle. Im dritten Teil erfolgte die Einführung der Fettsäurereste zum Glycoglycerolipid. Die erarbeitete Strategie erlaubte die selektive Modifikation definierter Strukturen im Molekül, mit dem Ziel innerhalb des Moleküls die Substitutionen des Kohlenhydratbausteins, der Kettenlänge und die Darstellung der Anomeren vorzunehmen. Die synthetisierten Endverbindungen wurden im TR-FRET Kinasebindungsassay vermessen.