Charakterisierung eines transgenen Tiermodells mit herzspezifischer Überexpression von humanen Serotoninrezeptoren Typ 4a

Abstract

Kardiale Effekte von Serotonin (5-HT) werden beim Menschen über den 5-HT4-Rezeptor vermittelt. Es wurden transgene Mäuse generiert, welche den humanen 5-HT4a-Rezeptor herzspezifisch überexprimieren. Die kardialen Einflüsse von 5-HT auf die Wildtypen (WT) und transgenen Tiere (TG) wurden in vivo mittels Linksherzkathetertechnik untersucht. Signifikante Unterschiede zwischen WT und TG nach Stimulation mit 5-HT zeigten sich im Anstieg von Herzfrequenz und Druckabfallgeschwindigkeit der TG. In vitro wurden Frequenz- und Kontraktionskraftmessungen an isolierten rechten und linken Vorhöfen von TG und WT durchgeführt. Es zeigte sich unter 5-HT ein Anstieg der Herzfrequenz der rechten Vorhöfe sowie der Kontraktionskraft und der Phopsholamban-Phosphorylierung der linken Vorhöfe der TG. Die positive Inotropie und Chronotropie der TG-Vorhöfe konnten in Anwesenheit spezifischer 5-HT4-Rezeptor-Antagonisten abgeschwächt werden. Die linken Vorhöfe der TG zeigten häufiger spontane arrhythmische Kontraktionen als die der WT. Die Ergebnisse weisen auf funktionelle 5-HT4a-Rezeptoren in den Herzen der TG hin.

In human heart serotonin (5-HT) exerts pleiotropic effects, which are thought to be mediated via 5-HT4 receptors. Here, transgenic mice that overexpress the human 5-HT4a receptor were generated. Contractile studies were performed in isolated electrically driven left atrial preparations and spontaneously beating right atrial preparations of TG and wild type (WT). 5-HT increased force of contraction and phospholamban phosphorylation only in atrial preparations from TG but not from WT. The contractile effects of 5-HT in left atrial preparations could be blocked by 5-HT4 receptor-specific anatagonists. Only in right atrial preparations from TG but not WT, 5-HT exerted a positive chronotropic effect that could be attenuated by 5-HT4 receptor-specific antagonists. Moreover in left atrial preparations of TG a higher incidence of arrhythmias occurred compared to WT. Finally, intravenous infusion of 5-HT increased in vivo left ventricular pressure and its first derivative in TG but not in WT. The data suggest functional expression of human 5-HT4 receptors in the heart of TG mice.