Conformation specific targeting of β‐amyloid aggregates in a Drosophila melanogaster model of Alzheimer’s disease

Abstract

Die Alzheimersche Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit der Aggregation und Ablagerung der beiden Polypeptide Amyloid-β (Aβ) und Tau einhergeht. Die vorliegende Arbeit untersuchte den Effekt von zwei konformationsspezifischen Antikörperdomänen, genannt B10 und KW1, auf die Aβ abhängige Neurodegeneration in vivo. Die konformationsspezifischen Antikörperdomänen erkennen Epitope, die entstehen während Aβ zu reifen Amyloidfibrillen aggregiert. B10 bindet an Aβ-Fibrillen, während KW1 spezifisch Aβ-Oligomere erkennt. Innerhalb dieser Arbeit wurden beide Antikörperdomänen in Drosophila melanogaster exprimiert, welche gleichzeitig Aβ(1 40), Aβ(1 42) or Aβ(1 42)arc transgen im ZNS exprimieren. Die transgene Expression von B10 und KW1 in vivo zusammen mit Aβ zeigte, dass Oligomer-Bindung, jedoch nicht Fibrillen-Bindung, einen Einfluss auf die Aβ-Toxizität und Lebensfähigkeit von Drosophila melanogaster.

Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disease that involved the aggregation and deposition of the two polypeptides amyloid-β (Aβ) and Tau. The present study examined the effect of two conformation-specific antibody domains, termed B10 and KW1, on the Aβ dependent neurodegeneration in vivo. The conformation-specific antibody domains recognize epitopes that are formed while the Aβ peptide aggregates into mature amyloid fibrils. B10 binds to Aβ fibrils, while KW1 specifically recognises Aβ oligomers. Within this work, both antibody domains were expressed in Drosophila melanogaster flies that transgenically expressed Aβ(1 40), Aβ(1 42) or Aβ(1 42)arc peptide within the CNS. The transgenic expression of B10 and KW1 in vivo together with Aβ showed that oligomer targeting, but not fibril targeting, affects Aβ toxicity and viability of Drosophila melanogaster.