The oncofetal RNA-binding protein IGF2BP1 is a miRNA- and m6A-dependent enhancer of gene expression in cancer [Kumulative Dissertation]

Abstract

Das onkofötale IGF2 mRNA-bindende Protein 1 (IGF2BP1) ist ein Modulator der posttranskriptionellen Genregulation, der das Schicksal assoziierter mRNAs bestimmt und dadurch zelluläre Eigenschaften während der Karzinogenese beeinflusst. Diese Doktorarbeit untersuchte die molekularen Determinanten und Mechanismen. IGF2BP1 besitzt ein konserviertes onkogenes Potential und fördert einen aggressiven Tumorzellphänotypen. IGF2BP1 fördert die SRF-Expression auf konservierte und N6-Methyladenosin-abhängige Weise, indem es den miRNA-gesteuerten Abbau beeinträchtigt. IGF2BP1 verstärkt die transkriptionelle Leistung von SRF, indem es die Expression von SRFgesteuerten Transkripten erhöht, was zu verbessertem Wachstum und Invasion von Tumorzellen führt. Schließlich verstärkt IGF2BP1 den E2F-gesteuerten Signalweg, der den G1/S-Übergang des Zellzyklus fördert. Der Inhibitor BTYNB stört diese Funktion in präklinischen Modellen, indem es die RNA-Bindungskapazität von IGF2BP1 beeinträchtigt.

The oncofetal IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) is a modulator of post-transcriptional gene regulation orchestrating the fate of associated mRNAs and thereby affecting various cellular properties in carcinogenesis. This doctoral dissertation examined the molecular determinants and underlying mechanisms. IGF2BP1 possesses a conserved oncogenic potential and promotes an aggressive tumor cell phenotype. IGF2BP1 promotes SRF expression in a conserved and N6-methyladenosine-dependent manner by impairing the miRNA-directed decay. IGF2BP1 enhances SRF’s transcriptional output by fostering SRF-driven transcripts at the posttranscriptional level resulting in elevated tumor cell growth and invasion. Finally, IGF2BP1 is a post-transcriptional enhancer of the E2F-driven hallmark pathway in cancer cells, promoting G1/S cell cycle transition. The small molecule BTYNB disrupts this function in preclinical models by impairing IGF2BP1’s RNA-binding capacity.