Kinetik der Metabolisierung von Ebastin im Rattenmyokard

Abstract

Einleitung: Mit einem Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Modell wurde die Metabolisierung von Ebastin und Aktivität der daran beteiligten Cytochrome P450 im Rattenmyokard unter Normalbedingungen als auch nach verschiedenen Behandlungen untersucht. Methoden: Ebastin rezirkulierte 130 Minuten in einer Langendorff-Apparatur. Die Konzentrationen von Ebastin und seinen Metaboliten wurde mit einem Kompartiment-Modell analysiert. Der Zeitverlauf der negativ inotropen Wirkung wurde in Bezug zu der myokardialen Ebastin-Konzentration gesetzt, um die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung zu ermitteln. Ergebnisse: Ebastin wird im Rattenherzen zu Hydroxyebastin und Carebastin metabolisiert. Eine Hypoxie sowie akute Isoprenalin-Einwirkung resultierte in signifikanten Änderungen der Metabolisierungs-Parameter. In Anwesenheit des CYP 2J-Hemmers war eine Metabolisierung von Ebastin zu Hydroxyebastin nicht mehr nachweisbar. Schlussfolgerung: Die PK/PD-Modellierung liefert quantitative Informationen über die sequentielle Metabolisierung von Ebastin im Herzmuskel und Hinweise auf die Aktivität der daran beteiligten Cytochrome.

Introduction: Based on a pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling the metabolism of ebastine and the activity of the involved cytochromes P450 were examined in the rat myocardium under normal conditions and after different treatments. Methods: Rat isolated hearts were perfused with ebastine for 130 minutes in the recirculating Langendorff apparatus. The concentrations of ebastine and its metabolites were analysed by a compartmental model. The time course of negative inotropic response was linked to ebastine concentration to determine the concentration–effect relationship. Results: In the rat heart ebastine is metabolized to hydroxyebastine and carebastine. Hypoxia as well as acute isoprenaline exposure resulted in significant changes in metabolism parameters. In the presence of CYP 2J inhibitor metabolism of ebastine to hydroxyebastine was no longer detectable. Conclusion: The PK/PD modeling provides quantitative information on the sequential metabolism of ebastine in the heart and evidence of the activity of the involved cytochromes.