Bedeutung und Mediatoren von Neoangiogenese und Remodeling in der Leberarterie während Entstehung und bei etablierter Zirrhose im Tiermodell

Abstract

Frühere Studien konnten eine Vasodilatation der Leberarterie bei fortgeschrittener Zirrhose mit portalem Hypertonus und Aszites zeigen. Ziele der Versuchsdurchführungen waren Veränderungen und Anpassungen der Leberarterie zum Zeitpunkt der Zirrhose ohne portale Hypertension und bei bereits etablierter Zirrhose mit portaler Hypertension und Aszites zu untersuchen. Während der Zirrhoseentstehung wurde in An- und Abwesenheit vom Angiogenesehemmer Sorafenib das Remodeling, sowie die Neoangiogenese der Leberarterie untersucht. Wistar Ratten, wurden über 8 Wochen und 12 Wochen mittels CCl4-Inhalation eine Zirrhose induziert. Zu den verschiedenen Zeiten der Zirrhoseentstehung wurden mittels isolierter bivaskulärer Perfusion der Leber die Gefäßwiderstände der Leberarterie, der Portalvene und im sinusoidalen Gefäßbett gemessen. Mittels Western Blot wurden die Konzentrationen der verschiedenen Mediatoren von Neoangiogenese und Remodeling gemessen. Die Leberarterie der zirrhotischen Tiere zeigte bereits nach 8 Wochen eine Dilatation, unabhängig von einem normalen Portaldruck und sinusoidalen Druck. Diese Dilatation der Leberarterie konnte durch Sorafenibgabe verhindert werden. Demgegenüber gelang im Spätstadium der Zirrhose mit portaler Hypertension die Blockung der vermehrten Stickstoffmonoxidproduktion durch Gabe von Sorafenib über 12 Wochen nicht.

Past studies could show a vasodilatation of the hepatic artery in progressed stages of cirrhosis with portal hypertension and ascites. The aim of the study was to investigate the changes and adaptions of the hepatic artery at the time of cirrhosis without portal hypertension and at progressed cirrhosis with portal hypertension and ascites. We examine the angiogenesis and the remodeling of the hepatic artery during the genesis of the cirrhosis in presence or absence of the multikinase inhibitor Sorafenib. Male Wistar rats underwent inhalation exposure of carbon tetrachloride (CCl4) for 8 and 12 weeks. The multikinase inhibitor Sorafenib was also given for different times. During to the different stages of cirrhosis a bivascular liver perfusion was performed and the resistances of the hepatic artery, portal vein and sinusoids were measured. Western Blots were done to examine the different mediators of angiogenesis and remodeling. The hepatic artery shows a dilatation in early stages of cirrhosis independent from a normal portal resistance and sinusoidal pressure. The dilatation could be counteracted by Sorafenib. In contrast it does not succeed to block the increased production of nitric oxide in progressed cirrhosis with portal hypertension by the giving of Sorafenib for 12 weeks.