Charakterisierung eines transgenen Tiermodells mit herzspezifischer Überexpression einer Variante des humanen Mineralokortikoid-Rezeptors (hMRDEF) in der Maus

Abstract

Aldosteron vermittelt seine Effekte sowohl auf genomischen als auch auf nicht-genomischen Wegen. Ein pathophysiologischer Aldosteron-Einfluss auf das kardiovaskuläre System, welcher über nicht-genomische Signalwege vermittelt wird, ist im Vergleich zu genomisch vermittelten Effekten auf das Herz weniger gut untersucht. Um eine Unterscheidung des dualen Wirkmechanismus von Aldosteron vornehmen zu können, wurde in Mäusen eine Variante des humanen Mineralokortikoid-Rezeptors (hMRDEF) herzspezifisch überexpremiert, welche ausschließlich nicht-genomisch Effekte vermittelt. Im Rahmen von Organbadversuchen wurden Kontraktionsexperimente an elektrisch gereizten linken Vorhöfen und Frequenzmessungen an spontan schlagenden rechten Vorhöfen vorgenommen. Es zeigte sich eine durch Aldosteron induzierte und über nicht-genomische Signalwege vermittelte Abnahme der Kraft (negative Inotropie). Des Weiteren konnten bei transgenen Mäusen eine unter Basalbedingungen verlängerte Relaxationszeit linker Vorhöfe sowie im Rahmen von elektrokardiographischen Untersuchungen (EKG) eine verlängerte P-Welle gezeigt werden.

Aldosterone induces its effects by both genomic and non-genomic mechanisms. A pathophysiological influence of aldosterone on the cardiovascular system, which is induced by non-genomic signal paths, has been comparatively less well-researched than the effects on the heart of genomic mechanisms. In order to distinguish between these two effect-mechanisms of aldosterone, a variant of the human mineralocorticoid receptor (hMRDEF) in mice was cardiac-specifically over-expressed, which solely induces non-genomic effects. In organ bath investigations, contraction experiments on electrically stimulated left atria and frequency measurements on spontaneously beating right atria were carried out. A reduction of contraction strength (negatively inotropic) was shown, induced by aldosterone and activated via non-genomic signal paths. Furthermore, in transgenic mice an extended relaxation time of the left atria was shown under basal conditions and an extended P-wave in electrocardiograph (ECG) investigations.