Regulatorische und funktionelle Untersuchungen der miR-155 in der FLT3-ITD assoziierten akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Ungefähr 30% aller akuten myeloischen Leukämien (AML) sind mit einer internen Tandemduplikation (ITD) in der Juxtamembrandomäne des FMS-like tyrosine kinase 3 Rezeptors (FLT3) assoziiert. Die FLT3-ITD Mutation geht mit einer schlechten Prognose einher. MicroRNAs (miRNAs) spielen eine wichtige Rolle in der myeloiden Differenzierung und der Leukämie Entstehung. Für die microRNA-155 (miR-155) konnte eine erhöhte Expression in FLT3-ITD assoziierten AMLs nachgewiesen werden. In dieser Studie wurde demonstriert, dass FLT3-ITD induzierte Signalwege zur Induktion der miR-155 Expression führen. NF-κB (p65) und STAT5 regulieren die Expression der miR-155 in der FLT3-ITD assoziierten AML. Der myeloide Transkriptionsfaktor PU.1 konnte als Ziel der miR-155 identifiziert werden. Der Block der miR-155 bzw. die Überexpression von PU.1 führen zur Proliferationsinhibition und zur Apoptoseinduktion in FLT3-ITD assoziierten AML-Zellen. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen ein neues Netzwerk bei dem die FLT3-ITD Mutation, mittels NF-κB und STAT5, die miR-155 Expression induziert und so den myeloiden Transkriptionsfaktor PU.1 inhibiert.

Almost 30% of all acute myeloid leukemias (AML) are associated with an internal tandem duplication (ITD) in the juxtamembrane domain of FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3). Patients with FLT3-ITD mutations tend to have a poor prognosis. MicroRNAs (miRNAs) have a pivotal role in myeloid differentiation and leukemia. MiRNA-155 (MiR-155) was found to be upregulated in FLT3-ITD-associated AMLs. In this study, it is discovered that FLT3-ITD signaling induces the oncogenic miR-155. Further, it is shown in vitro and in vivo that miR-155 expression is regulated by FLT3-ITD downstream targets nuclear factor-κB (p65) and signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5). Furthermore, it is demonstrated that miR-155 targets the myeloid transcription factor PU.1. Knockdown of miR-155 or overexpression of PU.1 blocks proliferation and induces apoptosis of FLT3-ITD-associated leukemic cells. The study demonstrates a novel network in which FLT3-ITD signaling induces oncogenic miR-155 by p65 and STAT5 in AML, thereby targeting transcription factor PU.1.