Overcoming drug resistance by stimulus-sensitive drug delivery systems - a preclinical characterization of polymer-drug conjugates for the treatment of multi-drug resistant cancer

Abstract

Im Zuge dieser Arbeit wurden drei verschiedene Stimulus-sensitive polymere Arzneistoffträgersysteme untersucht. Es wurden Polymer-Konjugate mit reduktiver Arzneistofffreisetzung, Systeme mit einer Freisetzung durch lysosomale Enzyme und pH-abhängige Systeme untersucht. Die Konjugate zeigten eine ausgezeichnete Tumoranreicherung und eine Tumor-spezifische Freisetzung des Arzneistoffmodells. In einer Therapiestudie mit dem pH-sensitiven System konnte in multi-resistenten Tumor-Xenograft tragenden Mäusen eine Resistenzüberwindung bis hin zur vollständigen Tumorregression erreicht werden. Vergleichende Studien mit anderen multiresistenten Tumorzelllinien zeigten eine Tumor-Typ abhängige Wirksamkeit der Konjugate. Diese konnte in weiterführenden Untersuchungen auf das unterschiedliche Tumormikromilieu, sowie die Tumorsubstruktur zurückgeführt werden. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass das Mikromilieu und die strukturellen Tumor-Eigenschaften den Therapieerfolg beeinflussen können.

Within this thesis, three different polymeric stimulus-sensitive drug delivery systems were investigated: a reduction-sensitive conjugate, one with a drug release triggered by lysosomal enzymes and a pH-sensitive system. These conjugates showed excellent tumor accumulation and achieved a drug release exclusively at the tumor site. In a therapy study with the pH-sensitive conjugate an overcoming of drug resistance was achieved in multi-drug resistant tumor bearing mice. Comparative studies with other resistant tumor cell lines revealed a tumor-type dependent therapeutic efficacy for the conjugates. It could be ascribed to the different tumor microenvironment and tumor substructure which was confirmed in multiple further investigations. These important results indicate the necessity of an improved understanding on cancer heterogeneity and the influence of tumor microenvironment and substructure on the therapeutic success of the respective stimulus-sensitive drug delivery systems.