H3K4 Demethylierung durch Histon-Demethylase SU(VAR)3-3 kontrolliert die Heterochromatinbildung in Drosophila melanogaster

Abstract

Die genau abgestimmte Funktion von Histon-Methyltransferasen (HMTasen) und Histon-Demethylasen ist verantwortlich für die epigenetisch korrekte Etablierung von Chromatindomänen. SU(VAR)3-3 ist das Drosophila Homologe des humanen LSD1 und entfernt selektiv H3K4 me1 und me2. Diese Demethylierung ermöglicht eine heterochromatische H3K9 Methylierung durch SU(VAR)3-9. Su(var)3-3 Allele sind Suppressoren für heterochromatisches Gensilencing und zeigen eine erhöhte H3K4 Dimethylierung. Diese Erhöhung führt zu einer verringerten H3K9 Methylierung im perizentrischen Heterochromatin. SU(VAR)3-3 zeigt eine Kolokalisation mit H3K4 Dimethylierung in den Interbanden der polytänen Speicheldrüsenchromosomen. Im Embryo ist das Protein während der Furchungsteilungen ubiquitär verteilt. Zum Zeitpunkt des Kernteilungszyklus 14 ist eine Anreicherung von SU(VAR)3-3 im prospektiven Heterochromatin zu beobachten. In Embryonen von Su(var)3-3/+ Weibchen ist eine Akkumulation der H3K4 Dimethylierung in den primordialen Keimbahnzellen zu sehen, welches zu einer Reduktion der H3K9 Di- und Trimethylierung führt. Diese Daten deuten auf eine Funktion der Demethylase SU(VAR)3-3 in der frühen Embryonalentwicklung von Drosophila melanogaster hin. Das Protein definiert zu diesem Zeitpunkt eu- und heterochromatische Chromatindomänen. Die Entfernung transkriptionsaktiver Modifikationen durch SU(VAR)3-3 stellt eine Vorraussetzung für die Etablierung von Heterochromatin dar.

Epigenetic indexing of chromatin domains by histone lysine methylation requires the balanced coordination of methyltransferase (HMTase) and demethylase activities. SU(VAR)3-3, the Drosophila homolog of the human LSD1 amine oxidase, selectively demethylates H3K4me2 and H3K4me1, and facilitates the subsequent methylation of H3K9 by SU(VAR)3-9. Su(var)3-3 mutations suppress heterochromatic gene silencing and display elevated levels of H3K4me2 that prevent the full extension of H3K9me2 at pericentric heterochromatin. SU(VAR)3-3 colocalizes with H3K4me2 in interband regions, and is particularly abundant during embryogenesis and in syncytial blastoderm, where it appears concentrated at prospective heterochromatin during developmental cycle 14. In embryos of Su(var)3-3/+ females, H3K4me2 accumulates in primordial germ cells, and the deregulated expansion of H3K4me2 antagonizes heterochromatic H3K9me2 and me3 at the blastoderm stage. These data indicate an early developmental function for the SU(VAR)3-3 demethylase in controlling the definition of euchromatic and heterochromatic domains and reveal a hierarchy, in which SU(VAR)3-3-mediated removal of activating histone marks are a prerequisite for subsequent heterochromatin formation by repressive H3K9 methylation.