Mutationen von Genen des RAS-MAPK-Signalweges in kongenitalen Nävi

Abstract

Unter dem Begriff Mosaik-RASopathien wird eine Gruppe von (neuro-)kutanen Erkrankungen subsumiert, deren molekulargenetische Ursache aktivierende, somatische Mutationen in Genen des RAS-MAPK-Signalwegs darstellen. Teil dieser Erkrankungsgruppe sind die in der Dissertation untersuchten kongenitalen Nävi sowie die damit assoziierten neurokutanen Syndrome, wie die Neurokutane Melanose, das Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom, die Enzephalokraniokutane Lipomatose und das Okuloektodermale Syndrom. Die Aufklärung der molekulargenetischen Ursachen dieser Entitäten und die damit einhergehende Klassifizierung als Mosaik-RASopathien erfolgte ab dem Jahr 2012 durch verschiedene Arbeitsgruppen. In dieser Dissertation wurden an insgesamt 108 Proben verschiedener Nävusentitäten Mutationsanalysen sowohl mit Hilfe konventioneller Sanger-Sequenzierung als auch NGS-basierter-Panelsequenzierung durchgeführt. Bei dem Großteil der Proben konnten Mutationen in den Genen NRAS, HRAS, KRAS, BRAF, EGFR und FGFR3 gefunden werden. Diese Ergebnisse bestätigen den aktuellen Wissenstand im Bereich der kutanen Mosaik- RASopathien. In einigen Nävi wurden neue mögliche Kandidatenmutationen detektiert, deren Bedeutung in weiteren Forschungsarbeiten untersucht werden muss. Zusätzlich konnte ein Fall eines seltenen komplexen Nävussyndroms, das phänotypische Merkmale eines kongenitalen melanozytären Nävussyndroms und einer Enzephalokraniokutanen Lipomatose vereinte, die durch die Untersuchung verschiedener läsionaler Gewebeproben molekulargenetisch charakteresiert werden. Damit konnte beleget werden, dass der kombinierte Phänotyp allein durch eine, vermutlich in der Embryonalentwicklung früh entstandene, NRAS-Mutation (c.181C>A p. Gln61Lys) hervorgerufen wurden.