Shortcut model to evaluate the performance of preferential crystallization for conglomerates forming chiral systems

Abstract

Preferential Crystallization (PC) is an important method for separating enantiomers of chiral molecules that form conglomerates. The process operates within narrow metastable zone of the specific phase diagrams. One of the challenges is the lack of straightforward models to estimate the productivity of PC and compare it with other resolution techniques. Addressing this gap, we introduce a simple effective shortcut model (SCM) designed to depict the key characteristics of batch-operated PC. This model utilizes simple ordinary differential equations derived from the mass balances of the two enantiomers and the solvent for both liquid and solid phases. A notable distinction of the SCM from more detailed population balance models is the assumption of uniform crystal sizes for the two enantiomers, which grow uniformly starting from prespecified initial values. The primary aim of the SCM is to accurately represent the exploitable production phase of the PC process characterized by very high product purity. Beyond this phase, the reliability of the model rapidly decreases. To demonstrate the parameterization and application of the SCM, we initially analyse theoretical transients generated from the more comprehensive detailed Population Balance Model (PBM) for the separation of DL-threonine enantiomers. This is followed by exploiting data gained in an independent experimental study for the enantiomers of asparagine monohydrate. The SCM is found to be a novel and valuable tool for rapidly assessing the productivity of PC in order to resolve enantiomers of conglomerate forming chiral systems. Subsequently the SCM is reformulated in a dimensionless form and extended to describe continuous PC operations. Characteristic dimensionless quantities such as Damköhler and Bodenstein number are used to evaluate the effects of specific thermodynamic and kinetic parameters, and to identify optimal operating conditions. The sensitivity of the key model parameters for continuous PC process is explored through systematic simulation studies, which provide valuable insight and support process optimization. Finally, we also address a significant limitation of PC, namely that the maximum yield is restricted to 50%. By incorporating a racemization reaction and a recycling step into the crystallization process, we explore ways to utilize the counter enantiomer as well. The SCM is extended to include a kinetic model for enzymatically catalysed racemization reactions, using parameters characterizing the resolution of asparagine monohydrate enantiomers and the racemization rate facilitated by an amino acid racemase. This theoretical study emphasizes the importance of optimizing the introduced characteristic stop time to maximize process productivity. This work not only introduces a simple and practical tool for describing PC processes. By contributing to an improved understanding of continuous operations and other novel variants of PC, it offers pathways for more efficient and productive separation of chiral enantiomers.

Die „Bevorzugte Kristallisation (englisch: Preferential Crystallization, PC)“ ist eine wichtige Methode zur Trennung von Enantiomeren chiraler Moleküle, die Konglomerate bilden. Der Prozess arbeitet innerhalb einer engen metastabilen Zone der spezifischen Phasendiagramme. Eine der Herausforderungen auf diesem Gebiet ist der Mangel an einfachen Modellen zur Abschätzung der Produktivität der PC zum Vergleich mit anderen Trennverfahren. Um diese Lücke zu schließen, stellen wir ein einfaches, aber effektives Shortcut Model (SCM) vor, das zunächst die wichtigsten Merkmale der im Batch-Betrieb durchgeführten PC abbildet. Dieses Modell verwendet gewöhnliche Differentialgleichungen, die sich aus der Massenbilanzen der Enantiomeren und des Lösungsmittels sowohl in der flüssigen als auch in der festen Phase ergeben. Ein wesentlicher Unterschied zwischen dem SCM und detaillierteren Populationsbilanzmodellen ist die Annahme einer einheitlichen Kristallgröße für jedes Enantiomer, die ausgehend von vordefinierten Anfangswerten gleichmäßig wächst. Das Hauptziel des SCM besteht darin, die Produktionsphase des Batch-Prozesses genau zu beschreiben und sicherzustellen, dass hohe Produktreinheit erzielt werden. Es ist bekannt, dass die Genauigkeit der Vorhersagen des Modells nach dieser Phase abnehmen kann. Um die praktische Anwendung und Parametrisierung des SCM zu demonstrieren, analysieren wir zunächst theoretische Transienten, die mit dem umfassenderen Modell der Populationsgleichgewichtsgleichung (PBE) generiert wurden, und konzentrieren uns dabei auf die Trennung von DL-Threonin-Enantiomeren. Es folgt eine experimentelle Studie zu den Enantiomeren von Asparaginmonohydrat, die die Anwendbarkeit des SCM weiter validiert. Das SCM erweist sich als neuartiges und wertvolles Werkzeug zur schnellen Bewertung der Produktivität vder PC und verbessert die Möglichkeit der Trennung von Enantiomeren in chiralen Systemen, die Konglomerate bilden. ImAnschluss wird das SCM in einer dimensionslosen Format erneut formuliert und seine Anwendung auf kontinuierliche PC-Operationen erweitert. Charakteristische dimensionslose Parameter wie die Damköhler- und die Bodenstein-Zahl werden verwendet, um die Auswirkungen bestimmter thermodynamischer und kinetischer Parameter zu bewerten und optimale Betriebsbedingungen zu ermitteln. Die Empfindlichkeit des kontinuierlichen PC-Prozesses gegenüber den wichtigsten Modellparametern wird mittels systematischer Simulationsstudien untersucht. Die erzielten Erkenntnisse sind wertvoll für eine Prozessoptimierung. Diese Arbeit befasst sich abschliessend auch mit einer wichtigen Einschränkung der PC, nämlich der Beschränkung der maximalen Ausbeute auf 50 %. Durch die Einbeziehung einer Racemisierungsreaktion und eines Recycling-Schrittes besteht die Möglichkeiten zur vollständigen Ausnutzung des Gegen-Enantiomers. Das SCM wird deshalb um ein kinetisches Modell für die enzymatisch katalysierte Racemisierungsreaktion erweitert, wobei Parameter verwendet werden, die die Auflösung von Asparaginmonohydrat-Enantiomeren und die durch eine Aminosäure-Racemase geförderte Racemisierung charakterisieren. Diese theoretische Studie unterstreicht auch die Bedeutung der Optimierung der eingeführten charaketistischen Stoppzeit für die Maximierung der Prozessproduktivität. Diese Arbeit stellt ein praktisches Werkzeug für dies Auslegung von PC-Prozessen vorträgt zu einem verbesserten Verständnis von kontinuierlichen Operationen und anderen neuen Varianten der PC bei und bietet zeigt neue Weg für eine effizientere und produktivere Trennung chiraler Enantiomere auf.