Altersabhängiger Einfluss des cGAS-STING Signalwegs auf das zentrale Nervensystem der Maus

Abstract

Mit der voranschreitenden Alterung unserer Gesellschaft nehmen altersbedingte Krankheiten, wie zum Beispiel neurodegenerative Erkrankungen zu. Eine Ursache für diese Erkrankungen scheint eine langfristige, niedriggradige Entzündungsreaktion, die als Inflammaging bezeichnet wird, zu sein. Der 2013 entdeckte cGAS-STING Signalweg kann unter anderem zu Typ I Interferon induzierten Entzündungsreaktionen beitragen und Autophagie-Prozesse aktivieren. Dabei wird freie DNA im Zytosol durch cGAS erkannt und führt zur Synthese des sekundären Messengers 2‘,3‘-cGAMP. Dieser aktiviert STING, welches durch die Aktivierung von IRF3 die Transkription inflammatorischer Gene induziert. Wir untersuchten in Mäusegehirnen die Konzentrationen der wesentlichen Proteine dieses Signalwegs und weiterer bedeutsamer Mediatioren autophagischer Prozesse. Zusätzlich analysierten wir die Signalintensität des STING-Proteins in Frontalschnitten von Mäusegehirnen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass mit zunehmendem Alter die 2‘,3‘ -cGAMP-, STING- und IRF3- Konzentration abnehmen, während die bei cGAS und pBeclin1 eine Zunahme erkennbar ist. In den Frontalschnitten konnten wir mit zunehmendem Alter eine Abnahme der Signalintensität von STING im entorhinalen Kortex und eine Zunahme der STING positiven Zellen im Cornu ammonis 1 des Hippocampus feststellen. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gesund- alternden Mäusen eine Deregulierung der cGAS-STING Signalwegs stattfindet. Die pharmakologische Beeinflussung dieses Signalwegs könnte daher eine potenzielle, kausale Therapieoption bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz darstellen.