Die Rolle des Kälteschockproteins YB-1 für die Progranulin-vermittelte Regulation der Tumornekrosefaktor-α-Signalwege

Abstract

Entzündung und die Einwanderung von Makrophagen haben große Bedeutung in der Entstehung und Aufrechterhaltung diverser pathophysiologischer Prozesse. Tumor- nekrosefaktor-α (TNF-α) als proinflammatorisches Zytokin spielt eine zentrale Rolle in der Aktivierung des Zytokinnetzwerks. Progranulin (PGRN) ist ein anti-inflammatori- scher Wachstumsfaktor, welcher an TNF-Rezeptoren bindet und TNF-α-abhängige Signalkaskaden hemmt. Das Kälteschockprotein YB-1 vermittelt Entzündungsreaktio- nen und Organfibrose und ist bei der Entstehung von Tumorerkrankungen beteiligt. In dieser Arbeit wird mit der Modulation der TNFR-Bindungseigenschaft eine neue Funktion von extrazellulärem YB-1 demonstriert. Mittels durchflusszytometrischer Kompetitionsanalysen konnte eine dosisabhängige Hemmung der Bindung von TNF- α an TNF-Rezeptoren durch YB-1 beobachtet werden. Die hierfür verantwortliche Do- mäne des YB-1 Proteins ist die C-terminale Region und in deutlich geringerem Maße der N-Terminus. YB-1 zeigt eine direkte Interaktion mit PGNR. Wir konnten zeigen, dass extrazelluläres YB-1 in Kombination mit Progranulin TNF-α-abhängige Signal- kaskaden hemmt. Zudem konnte eine YB-1/PGRN-abhängige Modulation TNF-α-in- duzierter Expression mehrerer entzündungsrelevanter Gene und eine Modulation der TNF-α-induzierten Zytokinsekretion demonstriert werden. Zusammenfassend zeigt YB-1 in Kombination mit PGRN immunmodulatorische Funktionen durch Einfluss auf die Bindung von TNF-α an seine Rezeptoren mit Auswirkungen auf TNF-α-abhängige Signalkaskaden.