Beeinflussung primärer und leukämischer T-Lymphozyten über Kᵥ1.3-Kanäle mittels Memantin

Abstract

Kv1.3-Kaliumkanäle spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung, Proliferation und Apoptose von T-Lymphozyten und sind vielversprechende therapeutische Zielstrukturen. Bisher sind jedoch keine Pharmaka zur Kv1.3-Kanal-Blockade klinisch lizensiert. Memantin, ein gut verträglicher, bei der Behandlung der Alzheimer Demenz eingesetzter NMDARezeptor (NMDAR)-Antagonist, hemmt in Lymphozyten Kv1.3-Kanäle. In dieser Arbeit wird aufgezeigt, dass die NMDAR-Antagonisten Memantin, Ifenprodil und MK-801 die Proliferation und Migration muriner und humaner T-Lymphozyten in vitro reduzieren. In Memantin-behandelten Alzheimer-Patienten wurde eine veränderte Zusammensetzung der T-Zellpopulationen im peripheren Blut sowie eine reduzierte T-Zellreaktivität ex vivo nachgewiesen. Memantin-induzierte inhibitorische Effekte auf T-Zellfunktionen, und somit auf die adaptive Immunantwort, könnten einerseits vorteilhaft die Neuroinflammation der Alzheimer Demenz beeinflussen, andererseits die unter Memantin-Behandlung auftretende erhöhte Infektionsrate mitbedingen. Im zweiten Schwerpunkt der Dissertation wird dargestellt, dass Memantin die Cytarabin-induzierte Proliferationshemmung und den Zelltod von ALL- und AML-Zelllinien sowie primären leukämischen Blasten von Patienten mit akuter Leukämie potenziert. Dabei wurden eine verstärkte Hemmung der ERK1/2- und AKTSignalwege und eine Steigerung der mitochondrialen Apoptose nachgewiesen. Memantin könnte daher als Kv1.3-Kanal-Inhibitor bei der Cytarabin-basierten Chemotherapie akuter Leukämien von klinischem Interesse sein. Kombinationsstrategien mit Memantin und Cytarabin wären fortführend in geeigneten Leukämiemodellen zu überprüfen.