YB-1 führt in Myeloproliferativen Neoplasien zur Therapieresistenz gegenüber JAK-Inhibitoren

Abstract

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) stellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, welche durch die klonale Expansion von myeloiden Zellen gekennzeichnet sind und durch verschiedene Mutationen ausgelöst werden können, von denen die Punktmutation im Exon 14 der Januskinase-2 (JAK2) JAK2V617F am häufigsten vertreten ist. Vor allem in fortgeschrittenen Stadien imponieren sie außerdem durch Zeichen einer systemischen Entzündung. Die Familie der Kälteschockproteine nimmt eine bedeutende Rolle in der Vermittlung von Entzündungsreaktionen ein. Einen typischen Vertreter dieser Familie stellt das Y-box-binding protein 1 (YB-1) dar. Es ist außerdem in verschiedenen Tumorentitäten überexprimiert und mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert. In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass YB-1 eine verstärkte Expression in primären Zellen erkrankter MPN-Patienten zeigt. Der shRNA-mediierte Knock-down von YB-1 in humanen und murinen mutierten Zellen resultierte in einer erhöhten Neigung zu Apoptose, insbesondere bei zusätzlicher Inhibition des onkogenen Signalwegs durch den JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib. In einem murinen Xenotransplantationsmodell konnten diese Ergebnisse reproduziert werden. Außerdem konnte unter Behandlung mutierter Zellen mit Ruxolitinib eine Reduktion der Phosphorylierung von YB-1 erzielt werden, sodass eine Einbindung von YB-1 in die JAK2 nachgeschalteten Signalwege nahe lag. Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass die Überexpression von YB-1 in transformierten Zellen diese vor dem apoptotischen Zelltod schützt und es somit ein neues therapeutisches Angriffsziel darstellen könnte.