In vitro und in vivo Untersuchungen zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus dem TIMP-1-GPI Fusionsprotein und Doxorubicin im HT1080-Fibrosarkom Modell

Abstract

Das adulte Fibrosarkom ist ein hochmaligner Tumor mesenchymalen Ursprungs. Die oftmals schlechte Prognose liegt unter anderem in der hohen Rate therapieresistenter Tumorzellen begründet. Zur Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit, ist die Erforschung neuer, resistenzüberwindender Therapiestrategien unabdingbar. Die vorliegende Arbeit leistete einen Beitrag zur Resistenzforschung des adulten Fibrosarkoms. Der Fokus richtete sich hierbei auf das TIMP-1-GPI-Fusionsprotein, das hinsichtlich seines Einflusses auf die Sensitivität der Tumorzellen gegenüber Doxorubicin untersucht wurde. In vitro wurde die Wirkung der Kombinationstherapie auf die Zellproliferation, das klonogene Potential der Zellen und die Zellmigration beobachtet. Die Untersuchung der Wirksamkeit in vivo erfolgte an tumortragenden Balb/c Nacktmäusen. Die in vitro-Zytotoxizitäts- und Migrationsstudien ließen eine, die Chemosensitivität der Zellen wiederherstellende, Wirkung des Fusionsproteins erkennen. Diese Beobachtung konnte am neoadjuvanten Tiermodell bestätigt werden. Darüber zeigte sich in vitro ein therapeutischer Nutzen der Kombinationstherapie aus TIMP-1-GPI und Doxorubicin gegenüber TIMP-1-GPI-Monotherapie. Trotz neoadjuvanter Therapiekonzepte und großzügiger Tumorresektionen, kommt es in über 50% der Fälle zur Entstehung lokoregionaler Tumorrezidive. Dies legt die Entwicklung einer wirksamen Rezidivprophylaxe nahe. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das TIMP-1-GPI-Fusionsprotein hinsichtlich der Eignung zur postoperativen Rezidivprophylaxe untersucht. Die Ergebnisse gaben erste Hinweise auf eine rezidivprophylaktische Wirkung des Fusionsproteins.