Set-based multi-scale modeling and analysis signal transduction pathways

Abstract

Mathematical modeling of biological systems together with quantitative biochemical and cell biological analyses allow deep insights into the often complex molecular interconnections within a biological system. Furthermore, mathematical models allow to design and test new patient-specific intervention strategies for medical treatments. The development of mathematical models is not trivial. Usually, not all interactions within a biological network are known or understood resulting in competing model candidates. These candidates have then to be tested whether they can represent available measurement data. In case a model cannot represent the data, it is deemed invalid. However, as measurement data are mostly uncertain this model discrimination task is challenging. In addition, model parameters are typically unknown and have to be calibrated for reliable model predictions. Finally, biological processes can span different time scales ranging from seconds to days. The combination and the integration of data from different time scales is challenging, however, needs to be considered for model predictions that allow insights into biology and eventually pathophysiological processes. For model analyses and parameter estimation, we apply and extend a setbased model analysis approach. Set-based estimation methods allow to tackle some of the mentioned challenges by considering bounded uncertainties in parameters, states and measurement data. This thesis presents extensions to set-based estimation. First, we develop a method to estimate inner approximations of parameter sets. The inner approximation approach is based on an inversion of the problem for deriving outer approximations using mixed-integer linear programming. Second, we present a bilevel set-based experimental design approach which allows for guaranteed model invalidation when the available measurement data is not sufficient to discriminate between the different model candidates. Third, we tackle the problem of set-based combination of different time scales within one model using a phenomenological and a classification approach, respectively. We apply the developed extensions to Interleukin-6-induced signal transduction. Interleukin-6 is a pleiotropic cytokine that is involved in a number of cellular functions. In particular, Interleukin-6 induces cellular growth, apoptosis and differentiation. Interleukin-6 mediates inflammatory effects, such as fever by stimulating the acute phase protein synthesis. Under certain conditions inflammatory effects can become uncontrolled and get out of control and chronic. We study Interleukin-6- induced signaling aiming to obtain deeper insights into its (patho-)physiology and finally, present a large application example showing that differences in Interleukin- 6-induced signaling are only mediated by differences in the number of cell surface Abstract receptors. Our results open a door for the design of new drug intervention strategies for the treatment of deregulated Interleukin-6-induced signaling and related chronic inflammatory responses.

Die mathematische Modellierung and Untersuchung biologischer Systeme zusammen mit quantitativen biochemischen und zellbiologischen Analysen erlauben tiefe Einblicke in komplexe molekularer Zusammenhänge innerhalb eines biologischen Systems. Mathematische Modelle werden vermehrt für die Entwicklung neuer, patientenspezifischer Interventionsstrategien genutzt. Die Erstellung mathematischer Modelle zur Untersuchung komplexer molekularer Mechanismen birgt zahlreiche Herausforderungen. Oftmals sind nur limitierende Informationen über die molekularen Mechanismen vorhanden. Dies führt dazu, dass eine Vielzahl an Hypothesen existieren, welche anhand experimenteller Daten validiert werden müssen. Dies ist oftmals nicht einfach, da experimentelle Daten häufig große Fehlerabweichungen aufweisen. Des Weiteren sind die zugrundeliegenden kinetischen Parameter, welche die Reaktionsgeschwindigkeiten der betrachteten Mechanismen beschreiben, meistens unbekannt, so dass oftmals nur Unsicherheitsintervalle angegeben werden können. Die Prädiktionsmöglichkeiten eines mathematischen Modells hängen stark von diesen unsicheren und unbekannten Parametern ab. Schließlich spannen die zu untersuchenden biologischen Prozesse oftmals mehrere Zeitskalen, von Sekunden über Minuten zu Tagen. Diese Mehrskaligkeit erfordert, dass verschiedene Datensätze innerhalb eines Modells miteinander verbunden und interpretiert werden müssen. Wir verwenden in dieser Arbeit einen mengenbasierten Ansatz. Mengenbasierte Schätzmethoden erlauben es, einige der genannten Herausforderungen zu bewältigen, da sie endliche, unsichere Mengen der Parameter, Zustände und Messdaten betrachten. Wir präsentieren zunächst Erweiterungen des verwendeten mengenbasierten Ansatzes. Wir entwickeln eine Methode für die Schätzung innerer Parametermengen, welche auf der Invertierung des Problems für die Schätzung äußerer Parametermengen besteht unter Verwendung einer gemischt-ganzzahligen linearen Programmierung. Danach stellen wir einen auf Bilevel-Optimierung gestützten, mengenbasierter Ansatz vor. Dieser erlaubt eine garantierte Diskriminierung konkurrierender Modelle. Schließlich widmen wir uns dem Problem der Mehrskaligkeit biologischer Prozesse und stellen einen mengenbasierten, phenomenologischen Ansatz vor. Dieser Ansatz erlaubt, schnelle Prozesse auf der Kurzzeitskala mit langsameren Prozessen auf der Langzeitskala zu verknüpfen. Des Weiteren beschäftigen wir uns damit, inwiefern mengenbasierte Ansätze mit Klassifizierungsmethoden verknüpft werden können. Die Idee ist hierbei, Informationen der Langzeitskala dazu zu verwenden, um Patientenkohorte in verschiedene Klassen (z. B.: Grad der Erkrankung) einzugruppieren. Die entwickelten Ansätze werden für die Modellierung und Analyse der Interleukin-6-induzierten Signaltransduktion exemplarisch verwendet. Interleukin-6 ist ein pleiotropes Zytokin, welches in einer Vielzahl von zellulären Prozessen involviert ist. So vermittelt Interleukin-6 zum Beispiel inflammatorische Effekte wie Fieber durch die Stimulation der Synthese von Proteinen der akuten Phase. Unter bestimmten Bedingungen können inflammatorische Effekte außer Kontrolle geraten und chronisch werden. Die Analyse der Interleukin-6-induzierten Signaltransduktion erlaubt einen tieferen Einblick in die (Patho-)Physiologie von derselben. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Unterschiede in der Interleukin-6-induzierten Signaltransduktion einzig von der Expression membrangebundenener Rezeptoren abhängt. Diese Ergebnisse liefern einen wichtigen Beitrag für das Design neuer personalisierter Interventionstrategien bezüglich der Behandlung inflammatorischer Erkrankungen.