Model-based optimal treatment schedules for acute leukemia

Abstract

During intensive chemotherapy of acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), leukopenia and neutropenia are commonly arising adverse events. These forms of white blood cell (WBC) suppression in the bone marrow (myelosuppression) are responsible for a higher risk of infectious complications during chemotherapy and consequently for delayed, dose-reduced or stopped treatments, longer hospitalization periods, and overall higher mortality as the worst case. The objective of the present thesis was to apply mathematical methods, meaning mathematical modeling, simulation and optimiziation, to describe and predict myelosuppression during chemotherapy of adult AML and pediatric ALL patients and determine the interaction between different biomarkers and clinical outcome. Furthermore, the developed mathematical models for myelosuppression were applied to investigate adapted treatment schedules via simulation and optimization processes aiming at improving clinically relevant outcomes. More precisely, we developed population pharmacokinetic(s) (PK)/pharmacodynamic( s) (PD) models describing the dynamics of WBCs, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and leukemic blasts during consolidation treatment using intermediate or high-dose cytarabine (Ara-C) and exogenous G-CSF (lenograstim) in AML. For the maintenance therapy of childhood ALL patients with oral 6-mercaptopurine (6MP) and methotrexate (MTX), we investigated population PK/PD models describing the neutrophils over a treatment period of up to two years. The models were developed from and evaluated on three different datasets containing measurements from 23 and 44 AML patients as well as 116 pediatric ALL patients. Parameter estimations were performed using the first order conditional estimation approximation method for nonlinear mixed-effects models. After model calibration and evaluation, we used the personalized models to simulate and analyze myelosuppression and short-term disease progression for different standard treatment schedules. To date, even the standard treatments still envolve several decisions to be made by the treating physician on a case-by-case basis (i.e. what dose to start with, when and how to increase or decrease chemotherapy, when to start the next treatment cycle or what impact does the co-medication have on therapy), for which no international consensus exist. Therefore, the in silico studies are further steps along the path to support physicians making model-informed decisions. In addition to treatment simulations, we also formulated an optimal control problem to optimize treatment schedules with respect to short-term disease progression, WBC nadirs, and the amount of Ara-C and G-CSF. The results of the present work provide new insights into the timing and the number of treatment cycles, the administration of lenograstim and its beneficial influence on the eradication of leukemic blasts. Regarding methodological investigations, we proposed a feedback optimal control algorithm with optimal measurement time points from optimal experimental designs and applied the algorithm to the Lotka-Volterra fishing example. Finally, we investigated Fisher’s scoring method in the context of parameter estimation for nonlinear mixed-effect models. For two examples, differing in their model complexity and number of measurements, we compared Fisher’s method with state-of-the-art methods. Overall, the present thesis contributed to a better understanding of chemotherapy and related myelosuppression during consolidation therapy ofAMLpatients and maintenance therapy of childhood ALL patients. Future clinical studies are warranted to investigate the proposed treatment schedules.

Leukopenie und Neutropenie sind zwei häufig auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der intensiven Chemotherapie von akuter myeloischer und lymphatischer Leukämie (AML/ALL). Diese Formen der Suppression von Leukozyten (weiße Blutkörperchen) im Knochenmark (auch Myelosuppression genannt) sind verantwortlich für ein erhöhtes Risko an infektiösen Komplikationen während der Chemotherapie und folglich für eine verzögerte, dosisreduzierte oder abgebrochene Behandlung, längere Krankenhausaufenthalte und im äußersten Fall eine erhöhte Sterblichkeit. Das Ziel dieser Arbeit war die Anwendung mathematischer Methoden, darunter mathematische Modellierung, Simulation und Optimierung, zur Beschreibung und Vorhersage von Myelosuppression während der Chemotherapie von AML bei Erwachsenen und ALL bei Kindern und die gleichzeitige Untersuchung von Interaktionen zwischen Biomarkern und Behandlungsergebnissen. Des Weiteren wurden die entwickelten mathematischen Modelle zur Beschreibung von Myelosuppression verwendet, um mittels Simulation und Optimierung angepasste Behandlungspläne auf Verbesserungen in der Erzielung klinisch relevanter Ergebnisse zu untersuchen. Präziser formuliert wurden populationsbasierte pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Modelle entwickelt, die die Dynamik von Leukozyten, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) und leukämischen Blasten während der Konsolidierungstherapie bei AML unter Verwendung von mittel- und hochdosiertem Cytarabin (Ara-C) beschreiben. Für die Erhaltungstherapie von ALL bei Kindern mit oralem 6-Mercaptopurin (6MP) und Methotrexat (MTX) wurden verschiedene populationsbasierte PK/PD Modelle untersucht, die die Dynamik von Neutrophilen über einen Behandlungszeitraum von bis zu zwei Jahren beschreiben. Für die Entwicklung und Evaluation der Modelle wurden drei unterschiedliche Datensätze verwendet. Die Datensätze enthalten Messinformationen von 23, beziehungsweise 44 AML Patienten und 116 pädiatrischen ALL Patienten. Parameterschätzungen für nichtlineare Modelle mit gemischten Effekten wurden unter Verwendung der first order conditional estimation Approximationsmethode durchgeführt. Nach Modellkalibrierung und Auswertung wurden die personalisierten Modelle verwendet, um Myelosuppression und das kurzzeitige Fortschreiten der Krankheit bei verschiedenen etablierten Behandlungsplänen zu simulieren und zu analysieren. Bis heute müssen auch bei den etablierten Therapien wichtige Entscheidungen von den behandelnden Ärzten für jeden Patienten einzeln getroffen werden, für die es keine internationalen Übereinstimmungen gibt. Wichtige Entscheidungen sind hierbei mit welcher Dosis die Behandlung begonnen wird, wann und in welcher Menge die Dosis erhöht oder verringert werden muss, wann mit dem nächsten Therapiezyklus begonnen wird und welchen Einfluss eine Komedikation auf die Behandlung hat. Daher sind unsere in silico Studien weitere Schritte auf dem Weg zur Unterstützung der Ärzte bei ihrer Entscheidungsfindung durch modellbasierte Ergebnisse. Neben der Simulation von Behandlungsplänen wurde ein Optimalsteuerungsproblem formuliert, welches Behandlungspläne hinsichtlich kurzzeitigem Krankheitsverlauf, Leukozyten-Nadir und der zu verabreichenden Menge an Ara-C und G-CSF optimiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern neue Einblicke über den Behandlungsstartpunkt und die Anzahl an Behandlungszyklen, die Verabreichung von Lenograstim und sein vorteilhafter Einfluss auf die Abtötung von leukämischen Blasten. In Bezug auf methodische Untersuchungen wurde ein Feedback- Optimalsteuerungsalgorithmus mit optimalen Messzeitpunkten durch optimale Versuchsplanung vorgeschlagen und auf das Lotka-Volterra fishing Problem angewendet. Schließlich haben wir Fisher’s Scoring Methode im Rahmen der Parameterschätzung für nichtlineare Modelle mit gemischten Effekten untersucht. Für zwei Bespiele, welche sich in ihrer Modellkomplexität und Anzahl an Messungen unterscheiden, wurde Fisher’s Methode mit etablierten Standardmethoden verglichen. Insgesamt trägt die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der Chemotherapie und resultierender Myelosuppression während der Konsolidierungstherapie bei AML Patienten und der Erhaltungstherapie von ALL bei Kindern bei. Zukünftige klinische Studien sind im nächsten Schritt notwendig, um die in dieser Arbeit vorgeschlagenen Behandlungspläne weiter zu untersuchen.