Expression und klinische Bedeutung mTOR-assoziierter Proteine in Nierenzellkarzinom-Metastasen

Abstract

Patienten mit einem metastatischen Nierenzellkarzinom haben eine schlechte Prognose und eine variable Ansprechrate auf verfügbare Therapien. Die Identifikation von Proteinen, die eine gezielte Prognose ermöglichen, ist daher Gegenstand intensiver Forschung. Der mTOR-Signalweg wurde mit der Ansprechrate und der Prognose von Nierenzellkarzinompatienten in Verbindung gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass mTOR-Komplexe und deren Effektorproteine sowohl in Primärtumoren als auch in Nierenzellkarzinommetastasen exprimiert sind und die Metastasen im Vergleich zu nicht-neoplastischem Gewebe und dem Primärtumor eine erhöhte Expression zeigen. Es ist bisher allerdings noch unklar, wie sich die Expression von mTOR-Komplexen und ihren Effektorproteinen in kranialen und spinalen Metastasen des Nierenzellkarzinoms darstellt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Untersuchung der mTOR-Expression und der Expression mTOR-assoziierter Proteine in Nierenzellkarzinommetastasen des zentralen Nervensystems von 28 Patienten. Die Stärke der Expression des Gesamtproteins und des phosphorylierten, aktivierten Proteins von mTOR, p70S6K, 4E-BP1 und Akt wurde anhand des immune reactive-Scores bewertet. Die Gewebeproben wurden anhand der Variablen Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Nephrektomie und Proliferationsrate gruppiert und die IR-Scores der Gruppen miteinander verglichen. Alle untersuchten Proteine zeigten eine vergleichbare Expression des Gesamtproteins und des phosphorylierten Proteins in den Gewebeproben. Insgesamt betrachtet hatte keine der untersuchten klinischen Variablen einen Einfluss auf die Expression der Proteine in den Metastasen des zentralen Nervensystems. Statistisch signifikante Unterschiede wurden für 4E-BP1 (höhere Expression bei Männern, nach Nephrektomie, und niedrigem MIB-Proliferationsscore, p<0,05) und mTOR (höhere Expression bei Männern, in kranialen Tumoren und ohne Nephrektomie) beobachtet. Die mTOR-assoziierten Proteine waren weiterhin mittels Western blot in Gewebelysaten von Nierenzellkarzinom-Metastasen nachweisbar. Die in vitro-Behandlung der Nierenkarzinomzelllinien Caki-1 und Caki-2 mit dem mTOR-Inhibitor AZD8055 führte zu reduziertem Zellwachstum und verminderter Koloniebildung. Die vorliegende Studie demonstriert, dass der mTOR-Signalweg in Nierenzellkarzinommetastasen des ZNS aktiviert ist, dass jedoch die Expression von mTOR und mTOR-assoziierten Proteinen insgesamt niedrig ist und nicht vom Alter oder dem Geschlecht des Patienten, der Lokalisation der Metastasen, der Proliferationsrate oder vorheriger Nephrektomie abhängig zu sein scheint.