(-)-disorazole C1 and new analogs : total synthesis and biological evaluation

Abstract

The disorazoles represent a family of powerful cytotoxic natural products isolated in 1994 from the myxobaterium Sorangium cellulosum So ce12. They show a very potent antitubulin activity and a suitable biological profile to be considered as possible candidates for targeted cancer therapy. This work, after a brief description of cancer and its treatment, will be focused on this class of compounds. At first, their biological activities and possible therapeutic use will be discussed, followed by a review of previous synthetic efforts. The main section will report a detailed description of a new synthesis of disorazole C1 1, which is based on a key intermediate of epothilone A synthesis in order to solve one of the major stereochemical issues. The convergent strategy was also employed to produce three novel derivatives (1t, 1r and 1s), and the final section will discuss the results of preliminary biological evaluations of these analogs and future perspective.

Die Disorazole stellen eine Familie stark zytotoxischer Naturstoffe dar, die 1994 aus dem Myxobaterium Sorangium cellulosum So ce12 isoliert wurden. Sie zeigen eine sehr starke Antitubulin-Aktivität und ein geeignetes biologisches Profil, um als mögliche Kandidaten für eine zielgerichtete Krebstherapie in Betracht gezogen zu werden. Diese Arbeit konzentriert sich, nach einer kurzen Beschreibung von Krebs und seiner Behandlung, auf diese Klasse von Molekülen. Zuerst werden ihre biologischen Aktivitäten und mögliche therapeutische Verwendung diskutiert, gefolgt von einem Überblick über frühere Syntheseversuche. Der Hauptabschnitt enthält eine detaillierte Beschreibung einer neuen Synthese von Disorazol C1 1, die auf einem Schlüsselintermediat der Epothilon A Synthese basiert, um eines der wichtigsten stereochemischen Probleme zu lösen. Die konvergente Strategie wird auch eingesetzt, um drei neue Derivate (1t, 1r und 1s) herzustellen. Im letzten Abschnitt werden die Ergebnisse vorläufiger biologischer Untersuchungen dieser Analoga bewertet und die Zukunftsperspektive diskutiert.