Inline-Partikelgrößenbestimmung auf Basis der Ortsfilteranemometrie im Rotor-Wirbelschichtprozess

Abstract

Der in den letzten Jahren stetig ansteigende Anspruch an Qualität und Sicherheit von Produkten der pharmazeutischen Industrie erfordert Echtzeitmessungen von kritischen Produktmerkmalen, um Prozesse besser verstehen, überwachen, steuern und regeln zu können. Das Agglomerat aus der Rotor-Wirbelschicht unterscheidet sich durch seine hohe Dichte, gesteigerte mechanische Stabilität und sphärische Form deutlich von den Agglomeraten der konventionellen Wirbelschicht. Aus diesem Grund besteht bei dieser in der industriellen Anwendung noch eher seltenen Form der Wirbelschicht ein großes Interesse an Systemen zur Echtzeitmessung von Produktmerkmalen, um die regulatorischen Anforderungen erfüllen zu können. Inline-Partikelgrößenmessungen zur Prozessüberwachung und Prozesssteuerung wurden bereits erfolgreich in konventionellen Wirbelschichtanlagen zur Agglomeration und zum Coating durchgeführt, jedoch wurden bisher keine systematischen Untersuchungen in der Rotor-Wirbelschicht mit tangentialer Sprühdüse zur Herstellung von Agglomeraten und Pellets durchgeführt. Der Mangel an Systemen zur Echtzeitmessung beim Agglomerieren und Coaten in der Rotorwirbelschicht führt zum Thema dieser Arbeit: Inline-Partikelgrößenbestimmung auf Basis der Ortsfilteranemometrie im Rotor-Wirbelschichtprozess. Zunächst werden Pellets mit definierten Partikelgrößen in „Placebo-Versuchen“ ohne zu sprühen aufgewirbelt, wobei die generelle Eignung der Partikelgrößenmesssonde in diesem Prozess durch den Vergleich mit dem Analysenzertifikat zur Partikelgröße und der dynamischen Bildanalyse nachgewiesen wird. Messungen von einzelnen Pelletsorten und binären Pelletmischungen unterschiedlicher Partikelgröße weisen eine gute Übereinstimmung mit der dynamischen Bildanalyse auf. Sondenparameter wie Dispergiererwinkel, Abstand des Dispergierers zur Behälterwand und Drucklufteinstellung zum Einsaugen und Verdünnen des Partikelstroms üben einen Einfluss auf die gemessene Partikelgröße aus, was auf Koinzidenz, isokinetische Probenahmefehler und Segregation innerhalb der Wirbelschicht zurückzuführen ist. Grundsätzlich wird anhand binärer Pelletmischungen jedoch gezeigt, dass bei geeigneten Messbedingungen steigende Anteile großer Partikel in plausiblen Größenordnungen mit der Sonde nachgewiesen werden können. Bei der Agglomeration von Mikrokristalliner Cellulose mit einer Sprühlösung des Modellarzneistoffs Natriumbenzoat in der Rotorwirbelschicht werden statistische Versuchspläne durchgeführt, um den Prozess hinsichtlich der angestrebten Partikelgröße und der Partikelgrößenverteilung aus den Daten der Sonde zu verbessern. Der Vergleich zu dynamischer Bildanalyse, Siebanalyse und Laserdiffraktometrie zeigt ähnliche Trends. Anhand der Modelle aus den Versuchsplänen lassen sich für die verschiedenen Einstellungen der Prozessparameter präzise Vorhersagen für die gemessene Partikelgröße mit der Sonde erstellen. Bei den Haupteffekten weisen Sprührate und Sprühdruck einen signifikanten Effekt auf die Partikelgröße auf, wohingegen bei der Partikelgrößenverteilung zusätzlich Hinweise auf einen signifikanten Effekt der Ansatzmenge und der Rotordrehzahl bestehen. Weiterhin werden einige Wechselwirkungen und quadratische Effekte als signifikant für die Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung beobachtet (p < 0,05). In Bezug auf die Sphärizität der Agglomerate wird in den Versuchsplänen kein geeignetes Modell gefunden, was eine adäquate Vorhersage ermöglicht. Erst mit deutlich höherem Feuchtigkeitseintrag gelingt die Herstellung von sphärischen Pellets in der Rotorwirbelschicht („Pelletieren“). Der damit stark einhergehende Partikelgrößenzuwachs erfordert eine Anpassung der Prozessparameter und Sondenparameter, damit einerseits das Wirbelbett aufrechterhalten wird und andererseits starke Segregationseffekte vermieden werden, um eine Annäherung an die wahre Partikelgröße zu erhalten. Überraschend ist, dass in der Tendenz große und schwere Partikel peripher und weiter oben im Prozessbehälter mit der Sonde detektiert werden, da sie möglicherweise einen stärkeren Impuls durch die Rotorplatte erhalten als die feinen und leichten Partikel, die sich vor allem zentral und knapp oberhalb der Rotorplatte (unterer Bereich der helikalen Rotorwirbelschicht) befinden. Das Pelletieren wird mit der Sonde gesteuert, indem bei einer bestimmten Partikelgröße die Flüssigkeitszugabe gestoppt wird. Beim Coating der Pellets in der Rotor-Wirbelschicht mit freisetzungsverzögerndem Film werden Partikelgröße sowie Partikelgrößenverteilung mit der Sonde überwacht. Nach Herstellung einer vergleichbaren Rezeptur in der Wirbelschicht mit Wurster Technik werden die Freisetzungsprofile der Pellets verglichen, wobei in beiden Fällen mit zunehmendem Coating die stark zunehmende Retardierung durch eine RRSB-Verteilung oder einem Sigma- Minus-Plot beschrieben werden kann. Abschließend werden die Agglomerate aus der Rotorwirbelschicht mit einer typisch pharmazeutischen Rezeptur tablettiert, um den Einfluss der Agglomerateigenschaften auf die Qualität der Tabletten zu prüfen. Alle Ausgangsstoffe und Produkte (Agglomerate, Pellets, Tabletten) werden unter pharmazeutisch-technologischen Gesichtspunkten charakterisiert, wobei die Produkte sowohl konform mit den Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs sind als auch bei verschiedenen Untersuchungen mit einem Pulverrheometer gute Produkteigenschaften (z.B. Fließverhalten, mechanische Stabilität) aufweisen. Im Vergleich zu den Ausgangsstoffen besitzt das Agglomerat aus der Rotor-Wirbelschicht in allen Tests ein deutlich verbessertes Fließverhalten, welches nur noch von den verschiedenen Pelletprodukten übertroffen wird, die alle ähnlich gut fließen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass eine Inline-Partikelgrößenbestimmung auf Basis der Ortsfilteranemometrie im Rotor-Wirbelschichtprozess möglich ist und in der Pharmaindustrie genutzt werden kann, um Produkteigenschaften und die Qualität pharmazeutischer Produkte zu verbessern.

Increasing quality and safety demand of drug products in the pharmaceutical industry requires real time measurements of critical product attributes to generate better understanding, measurement, and control of the process. Agglomerates from rotary fluidized bed differ strongly in density, mechanical stability and particle form compared to agglomerates from conventional fluidized bed equipment. Thus, the implementation of in-line measurement systems is highly important for this less frequently used fluidized bed process to meet regulatory requirements. In-line particle size measurement for process control has already been carried out successfully in conventional fluidized bed coating and agglomeration but was not investigated in rotary fluidized bed agglomeration with tangential spray for granulate and pellet manufacturing yet. The lack of real-time measurements in the rotary fluidized bed process leads to the main theme of this doctoral thesis: In-line particle size measurement based on spatial filter velocimetry technique in a rotary fluidized bed process. Initially, the general feasibility of performing measurements with the particle probe is proven by fluidizing pellets with a defined particle size in the rotary bed without a spray nozzle (“placebo-batches”) and comparing the particle size to the certificate of analysis and dynamic image processing. Particle size measurements of single pellet types and binary pellet mixtures show good correlation with dynamic imaging. Parameter settings of the spatial filter velocimetry probe like angle of the disperser, distance of the disperser to the wall of the vessel and pressurized air settings for suction and dilution of particles have a big impact on the measured particle size due to coincidence, errors in isokinetic sample drawing and segregation inside of the fluid bed granulator. Measurements of binary pellets mixtures with suitable parameter settings in rotary fluidized bed process indicate that low amounts of large particles are clearly detected by the spatial filter velocimetry probe even in a huge surplus of small particles. Agglomeration of microcrystalline cellulose with a solution of the model drug sodium benzoate is performed in rotary fluidized bed with a design of experiments to improve the product regarding particle size and particle size distribution based on the data from the spatial filter velocimetry probe. The particle size measurements show strong correlation with dynamic imaging, sieve analysis, and laser diffraction. Models resulting from the design of experiments allow for precise predictions of the particle size depending on different process parameter settings. Spray rate and atomizing pressure are the main effects that influence the particle size significantly, whereas the particle size distribution is affected additionally by batch size and rotor disk velocity. Furthermore, several interactions and quadratic effects have a significant impact on particle size and particle size distribution (p < 0,05). Regarding the sphericity of the agglomerates a suitable model cannot be found that allows for an adequate prediction of values. A considerably higher moisture content in the agglomerates during an additional pelletizing step finally leads to spherical pellets in the rotary fluidized bed but simultaneously increases the particle size. An adaption of the process and probe parameters is required to maintain the fluidization state on one hand and to avoid segregation on the other hand. Surprisingly, there is a tendency of big and heavy particles being measured preferably in the periphery and in higher regions of the fluid bed granulator, whereas small and light particles are more likely to be found in the center and close to the rotor disk. Presumably, heavy particles develop a higher impulse after colliding with the rotor disk than lighter particles and therefore, travel higher distances. The spatial filter velocimetry probe allows for process control during the pelletizing step by finishing the spray process once a defined particle size is reached. A subsequent sustained-release coating of pellets is performed either in the rotary fluidized bed or in a fluidized bed with Wurster insert. Particle size and particle size distribution are monitored with the spatial filter velocimetry probe. The retardation of the release of the model drug increases with the amount of sustained-release coating and indicates a release profile which can be described by a RRSB distribution or a sigma-minus plot for both fluidized bed processes. Finally, the agglomerates of the rotary fluidized bed are compressed using a typical pharmaceutical recipe to investigate the impact of their product parameters on the quality of the tablets. Raw materials and products (agglomerates, pellets, tablets) are examined according to pharmaceutical-technological specifications of the European Pharmacopoeia and with a powder rheometer. The agglomerates from the rotary fluidized bed show improved product properties (e.g. flowability, mechanical stability) compared to the raw materials but they do not flow as well as the pellet products from the different fluidized bed processes. The results of the present work prove that particle size based on spatial filter velocimetry technique can be measured in-line inside a rotary fluidized bed granulator allowing for an improvement of the quality of products in the pharmaceutical industry.