Nutritive Beeinflussung der Oxysterolkonzentrationen durch Fischöl, Vitamin E, Eisen und oxidiertes Cholesterin sowie ausgewählte physiologische Wirkungen oxidierten Cholesterins bei der Ratte

Abstract

Zahlreiche Untersuchungen deuten daraufhin, dass nicht-enzymatisch gebildete Oxysterole wie 7β-Hydroxycholesterol vermutlich in der Atherogenese involviert sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, zu untersuchen, ob eine nutritive Beeinflussung der Oxysterolkonzentrationen im Organismus durch Fischöl, Vitamin E, Eisen und oxidiertes Cholesterin möglich ist. Darüberhinaus sollten physiologische Wirkungen exogen verabreichter Oxysterole untersucht werden. Dazu wurden 5 Studien mit jeweils männlichen Sprague-Dawley Ratten durchgeführt, in denen die Versuchsfaktoren Diätfett, Eisensupplement, Cholesterin und Vitamin E variiert wurden. Die Studien 1-3 ergaben, dass Fischöl in der Leber unabhängig von der Vitamin E-Versorgung zu erhöhten Konzentrationen an nicht-enzymatischen gebildeten Oxysterolen wie 7β-Hydroxycholesterol im Vergleich zu Schweineschmalz oder Kokosfett führt. Dagegen waren in Plasma, LDL und Erythrozyten die Konzentrationen an 7β-Hydroxycholesterol lediglich bei einer unzureichenden Vitamin E-Versorgung bei Aufnahme von Fischöl höher als bei Aufnahme von Kokosfett. Eine hohe Eisenzufuhr erhöhte nur bei Fütterung von Lachsöl die Konzentrationen nicht-enzymatisch gebildeter Oxysterole. Eine unzureichende Vitamin E-Versorgung bewirkte einen 7β-Hydroxycholesterol-Anstieg im Organismus, während eine den Bedarf übersteigende Vitamin E-Versorgung zu keiner Reduktion führte. Oxidiertes Cholesterin bewirkte einen Anstieg der 7β-Hydroxycholesterolkonzentration in Leber, Plasma und LDL. Studie 4 ergab, dass oxidiertes Cholesterin in der Leber unabhängig vom Diätfett zu einer erhöhten Aktivität der Glutathionperoxidase und zu verminderten Konzentrationen an Glutathion führt. Die mRNA-Konzentrationen der Glutathionperoxidase und der Superoxiddismutase wurden ebenfalls durch oxidiertes Cholesterin erhöht. Studie 5 ergab, dass oxidiertes Cholesterin zu verminderten Lipidkonzentrationen in Plasma und der VLDL-Fraktion führt, was möglicherweise auf die ebenfalls beobachtete verminderte Genexpression des Mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins zurückzuführen ist. Die Anteile der Arachidonsäure in den hepatischen Lipidfraktionen wurden durch oxidiertes Cholesterin erhöht. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass die Konzentrationen an pathophysiologisch bedeutsamen Oxysterolen wie dem 7β-Hydroxycholesterol im Organismus durch die Diätzusammensetzung ungünstig beeinflusst werden können. Die festgestellten physiologischen Wirkungen oxidierten Cholesterins - insbesondere die Induzierung von oxidativem Stress, aber auch die Beeinflussung der Membraneigenschaften durch Inkorporierung der Oxysterole in die Biomembranen - stehen möglicherweise in Zusammenhang mit den vielfach beschriebenen pathophysiologischen Effekten von Oxysterolen bzw. oxidierten Cholesterins.

Oxysterols of non-enzymatic origin such as 7β-hydroxycholesterol are supposed to be involved in the pathogenesis of atherosclerosis. The aims of the present study were firstly to investigate whether in vivo oxysterol concentrations are affected by dietary treatment with fish oil, vitamin E, iron and oxidized cholesterol and secondly to explore physiological functions of diet derived oxysterols. Therefore, 5 experiments with male Sprague-Dawley rats were performed, in which the treatment factors fat, iron supplement, cholesterol, and vitamin E were varied. It was shown by the experiments 1, 2 and 3 that dietary administration of fish oil increased hepatic concentrations of non-enzymatically formed oxysterols such as 7β-hydroxycholesterol irrespective of the dietary vitamin E supply as compared to dietary lard or coconut oil. In contrast, concentrations of 7β-hydroxycholesterol in plasma, LDL and erythrocytes were only elevated in response to dietary fish oil as compared to dietary coconut oil when the vitamin E supply was insufficient. High iron diets increased concentrations of non-enzymatically formed oxysterols only when salmon oil was used as dietary fat. Insufficient dietary vitamin E increased in vivo concentrations of 7β-hydroxycholesterol, whereas a supply in excess of the dietary vitamin E requirement had no effect. Feeding oxidized cholesterol resulted in increased concentrations of 7β-hydroxycholesterol in liver, plasma, and LDL. It was shown in experiment 4 that dietary oxidized cholesterol increased the activity of hepatic glutathione peroxidase and decreased concentrations of glutathione in the liver irrespective of the type of dietary fat. In addition, mRNA concentrations of glutathione peroxidase and superoxid dismutase were increased by dietary oxidized cholesterol. The experiment 5 revealed that lipid concentrations in plasma and VLDL were lowered by oxidized cholesterol - an effect that is possibly related to the lowered gene expression of microsomal triglycerol transfer protein as observed in the present study. The amounts of arachidonic acid in hepatic triacylglycerol and phospholipids were increased by dietary oxidized cholesterol. To summarize, the results of the present work showed that the concentrations of pathophysiologic relevant oxysterols in the organism may be unfavourably influenced by the diet composition. Therefore, the observed physiologic effects of oxidized cholesterol - in particular the induction of oxidative stress, but also the altered membrane fluidity caused by the incorporation of oxysterols into the membranes - are possibly related to the multiple reported pathophysiologic effects of oxysterols and oxidized cholesterol, respectively.