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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.25673/3329
Title: Untersuchungen zum Einfluss von Polyalaninsequenzen auf die Bildung amyloider Fibrillen von PABPN1
Author(s): Scheuermann, Till
Granting Institution: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Issue Date: 2003
Extent: Online-Ressource, Text + Image
Type: Hochschulschrift
Language: German
Publisher: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
URN: urn:nbn:de:gbv:3-000005723
Subjects: Elektronische Publikation
Hochschulschrift
Zsfassung in engl. Sprache
Abstract: Das nukleäre Poly(A)-Bindeprotein (PABPN1) stimuliert bei der Prozessierung von mRNA die Poly(A)-Polymerase und kontrolliert die Länge des synthetisierten Poly(A)-Schwanzes. Das Wildtyp-Protein besitzt direkt nach dem Startmethionin zehn aufeinanderfolgende Alaninreste. Durch Trinukleotidexpansionen in der kodierenden Sequenz wird diese Polyalaninsequenz auf bis zu 17 Alaninreste verlängert. Träger solcher durch Trinukleotidexpansionen verlängerten Allele leiden unter der Krankheit okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD). Pathologische Kennzeichen dieser genetisch bedingten Krankheit sind intranukleäre Aggregate in Muskelfaserzellen, welche überwiegend aus PABPN1 bestehen. Um die molekularen Ursachen aufzuklären, die zum Ausbruch der Krankheit führen, wurden rekombinantes PABPN1 und N-terminale Fragmente des Proteins, mit unterschiedlich langen Polyalaninsequenzen am N-Terminus, untersucht. Aufgrund der starken Tendenz der Gesamtlängenproteine amorphe Aggregate auszubilden, wurden Studien vorrangig mit den löslichen N-terminalen Fragmenten durchgeführt. Die Expansion der Polyalaninsequenz auf die bei OPMD-Patienten beobachtete maximale Länge führte zu einem Anstieg von alpha-helikalen Strukturanteilen. Bei Inkubation unter bestimmten Bedingungen wurde eine Fibrillenbildung beobachtet. Die Fibrillen besitzen die gleichen Eigenschaften, wie sie bei den Fibrillen von Alzheimerpatienten und den Prionenerkrankungen beobachtet werden. Eine strukturelle Analyse der gebildeten Fibrillen zeigte die Anwesenheit von antiparalleler beta-Struktur.
The nuclear poly(A) binding protein (PABPN1) stimulates poly(A) polymerase and controls the lengths of poly(A) tails during pre-mRNA processing. The wildtype protein possesses ten consecutive alanine residues immediately after the start methionine. Trinucleotide expansions in the coding sequence result in an extension of the Ala stretch to maximal 17 Ala residues in total. Individuals carrying the trinucleotide expansions suffer from oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD). Intranuclear inclusions consisting predominantly of PABPN1 have been recognized as a pathological hallmark of the genetic disorder. To elucidate the molecular events that lead to disease, recombinant PABPN1 and N-terminal fragments of the protein with varying poly-L-alanine stretches were analyzed. As the full-length protein displayed a strong tendency to aggregate into amorphous deposits, soluble N-terminal fragments were also studied. Expansion of the poly-L-alanine sequence to the maximal length observed in OPMD patients led to an increase of alpha-helical structure. Upon prolonged incubation the protein was found in fibrils that showed all characteristics of amyloid-like fibers. Structural analysis of the fibrils indicated antiparallel beta-sheets.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/10114
http://dx.doi.org/10.25673/3329
Open access: Open access publication
Appears in Collections:Hochschulschriften bis zum 31.03.2009

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