The adaptive primary auditory cortex microcircuitry across brain states, scales, and species

Abstract

The planet, society, a human, their brain, and even the primary auditory cortex (A1) are complex systems. The A1 is built up by canonical microcircuits of neurons, that interact to allow us to adaptively hear, respond, and learn about our acoustic environment. The research detailed here, explored auditory response profiles and population activity in A1 across several physiological boundaries and this thesis seeks to contextualize findings in the framework of complexity. These boundaries were between awake and anesthetized wholistic brain states, across microscopic and mesoscopic scales, and between three small species. There is an expanding movement, beginning decades ago, to compliment scientific reductionism with context-informed study design and interpretation of results. Here, we looked at the interpretation of results for three projects first in a self-contained way, and then within a wider scope and in consideration of their place in the overall A1 complex system. The first project is about a critical shift in neuronal population activity after the application of ketamine-xylazine anesthesia. Ketamine, a common anesthetic, has been implicated, largely at a single or multi-unit level, in increased stimulus-locked excitability and inhibition of interneurons. We aimed to broaden understanding about the functional network mechanisms involved. I investigated the effects of an anesthetic dose of ketamine on Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) A1s after pure-tone stimulation using multichannel recordings across all cortical layers and subsequent analysis of the current-source density (CSD) profiles. Overall, we found a significant gain increase in granular input layers under ketamine. We ruled out a cross-trial coherence differences at the time of stimulus onset and could instead provide evidence for a granular layer broadband increase in magnitude, reflecting a stimulus-locked increase in recurrent excitation. Our findings on a population level supported the common hypothesis of cortical disinhibition via suppression of GABAergic interneurons. The second project shows the suppression of population activity after a transient Cav2.1 voltage gated calcium channel (VGCC) clustering using a modern state-of-the-art optogenetic aggregation technique. The stochastic dynamics of each cell involved in population activity is dependent on the position of highly mobile, pre-synaptic VGCCs. When VGCCs were clustered in their respective active zones in vitro, it caused a more deterministic firing response profile per cell. To investigate the effects of reducing variability at a single cell level on a population in vivo, we used a new optogenetic tool to cross-link VGCCs via a photo-cross-linkable cryptochrome mutant, CRY2olig, in transgenic mice (Mus musculus). We found that clustering VGCCs suppressed cortical population activity dynamically, with greater suppression during sensory-evoked activity and greater still given highly synchronized distribution of synaptic inputs. Our results reveal that the mobility of VGCCs, which introduce variability into the network, is an important feature of sensory encoding via dynamic adjustment of activity across differing synaptic input strengths. The third project explores the impact of the ecological niche of an organism on the organization and function of the A1. Therefore, we investigated laminar auditory response profiles of seba’s short-tailed bats (Carollia perspicillata) and mice. Bats are a veritable auditory specialist, given their evolution to navigate 3-dimensionally with echolocation and sophisticated social communication, while mice are more specialized in other sensory systems. We investigated the differential recruitment of their respective A1 microcircuitry to auditory stimuli at set repetition rates. We generally found that mice had higher intrinsic background noise and that bats had a better signal to noise ratio, leading to a more temporally precise and lower-energy-cost cortical representation of consecutive stimuli. Despite methodological considerations, the phase coherence in bats was significantly higher across all oscillatory frequencies, indicating less inter-trial phase variability. These results indicate a possible loss of flexibility as a trade-off for higher temporal precision due to this specialization or hint at species-specific mechanisms to assist in dynamic adaptation. Altogether, these studies are tackling fundamentally different topics through the exploration of A1 population activity in three small mammalian species. The balance of excitation and inhibition, introduction of variability, and differential recruitment for specialization underlie the successfully robust and adaptive A1—an integral complex system for our ability to perceive and interact meaningfully with the world we live in.

Der primäre auditorische Kortex (A1), das Gehirn, der Mensch, die Gesellschaft und der Planet sind komplexe Systeme. Die hier vorgestellten Forschungsarbeiten untersuchen auditorische Antwortcharakteristika von Nervenzell-Populationen über mehrere physiologische Grenzen hinweg. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Ergebnisse von drei separaten Studien im Kontext der Komplexität zusammen zu führen. Diese Studien thematisieren wache und narkotisierte Gehirnzustände, mikroskopische und mesoskopische Messbereiche und die Unterschiede der neuronalen Organisation des A1 zwischen drei Spezies. Seit Jahrzehnten gibt es eine wachsende Bewegung, den wissenschaftlichen Reduktionismus durch kontextbezogene Studiengestaltung und Interpretation der Ergebnisse zu ergänzen. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse dreier Projekte vorgestellt, zunächst in einem eigenständigen Rahmen, um sie dann in einem größeren Zusammenhang und unter Berücksichtigung ihrer Stellung im komplexen Gesamtsystem A1 zu vergleichen. Das erste Projekt befasst sich mit dem Einfluss einer Ketamin-Xylazin-Narkose auf die Aktivität neuronaler Populationen. Ketamin, ein gebräuchliches Anästhetikum, wird vor allem auf der Ebene einzelner oder mehrerer Einheiten mit einer erhöhten stimulusgebundenen Erregbarkeit und Hemmung von Interneuronen in Verbindung gebracht. Unser Ziel war es, das Verständnis auf der Ebene der beteiligten funktionellen Netzwerkmechanismen zu erweitern. Wir untersuchen die Auswirkungen einer anästhetischen Dosis Ketamin auf die Neuronen im A1 der Mongolischen Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus) nach Stimulation mit Reintönen mittels Multikanal-Ableitungen über alle kortikalen Schichten und nachfolgender Analyse der Strom-Quellen-Dichte-Verteilung. Insgesamt fanden wir unter Ketamin einen signifikanten Anstieg der Verstärkung in den granulären Eingangs-Schichten. Wir schlossen Kohärenzunterschiede über Messwiederholungen zum Zeitpunkt des Stimulusbeginns als Erklärung aus und konnten stattdessen zeigen, dass die Befunde durch eine stimulusabhängige Rekrutierung rekurrenter Schaltkreise erklärt wird. Unsere Ergebnisse auf Populationsebene unterstützen damit die gängige Hypothese der kortikalen Enthemmung durch Unterdrückung von GABAergen Interneuronen. Das zweite Projekt zeigt die Unterdrückung der Populationsaktivität nach einer Aggregation von presynaptischen Cav2.1 spannungsgesteuerten Kalziumkanälen (VGCC) mittels modernster state-of-the-art Optogenetik-Technik. Die stochastische Dynamik jeder Zelle, die an der Populationsaktivität beteiligt ist, hängt von der Position der mobilen, präsynaptischen VGCCs ab. Wenn VGCCs in ihren jeweiligen aktiven Zonen in vitro geclustert wurden, führte dies zu einem deterministischeren Antwortprofil der Zelle. Um die Auswirkungen der Verringerung der Variabilität auf der Ebene einer einzelnen Zelle auf Populationsebene in vivo zu untersuchen, verwenden wir ein neues optogenetisches Werkzeug zur Vernetzung von VGCCs über eine photovernetzbare Cryptochrom-Mutante, CRY2olig, in transgenen Mäusen (Mus musculus). Die transiente Aggregation von VGCCs unterdrückt die Aktivität der kortikalen Population bei sensorisch evozierter Aktivität, je synchronisierter die synaptischen Eingänge, desto größer der Effekt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Mobilität der VGCCs die Variabilität auf Netzwerk-Ebene ermöglicht und somit ein wichtiges Merkmal der sensorischen Kodierung durch dynamische Anpassung der Aktivität bei unterschiedlichen synaptischen Eingangsstärken darstellt. Das dritte Projekt erforscht die Auswirkungen der ökologischen Nische eines Organismus auf die Organisation und Funktion des A1. Zu diesem Zweck haben wir die laminaren Antwortprofile von Seba-Kurzschwanzfledermäusen (Carollia perspicillata) und Mäusen verglichen. Fledermäuse sind wahre Hörspezialisten, da sie sich evolutionär entwickelt haben, um mit Hilfe der Echoortung dreidimensional zu navigieren und eine ausgefeilte soziale Kommunikation zu betreiben, während Mäuse eher auf andere Sinnessysteme spezialisiert sind. Wir untersuchen die unterschiedliche Rekrutierung ihrer jeweiligen A1-Mikroschaltkreise auf auditorische Reize bei bestimmten Wiederholungsraten. Im Allgemeinen konnten wir zeigen, dass Mäuse ein höheres intrinsisches Hintergrundrauschen und Fledermäuse ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis aufweisen, was zu einer zeitlich präziseren und weniger energieaufwändigen kortikalen Repräsentation aufeinander folgender Reize führt. Die Phasenkohärenz war bei Fledermäusen über alle Schwingungsfrequenzen hinweg signifikant höher, was auf eine geringere Phasenvariabilität zwischen den Versuchen hindeutet. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Verlust an Flexibilität als Kompromiss für eine höhere zeitliche Präzision aufgrund dieser Spezialisierung hin oder geben Hinweise auf spezies-spezifische Mechanismen zur Unterstützung der dynamischen Anpassung. Insgesamt befassen sich diese Studien mit grundlegend unterschiedlichen Themen durch die Erforschung der Aktivität der A1-Population bei drei kleinen Säugetierarten. Das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung, die Einführung von Variabilität und die unterschiedliche Rekrutierung für die Spezialisierung bilden die Grundlage für ein erfolgreiches, robustes und anpassungsfähiges System des Hörkortex A1 - ein integrales komplexes System für unsere Fähigkeit, die Welt, in der wir leben, wahrzunehmen und sinnvoll mit ihr zu interagieren.