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Please use this identifier to cite or link to this item: http://dx.doi.org/10.25673/3512
Title: Isolation, Charakterisierung und Funktion des Ras Assoziationsdomänen Familie 1 Gens aus dem Tumorsuppressionslocus 3p21.3 mit besonderer Berücksichtigung seiner epigenetischen Inaktivierung in humanen Tumoren
Author(s): Dammann, Reinhard Heinrich
Granting Institution: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Issue Date: 2004
Extent: Online-Ressource, Text + Image
Type: Hochschulschrift
Language: German
Publisher: Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt
URN: urn:nbn:de:gbv:3-000007413
Subjects: Elektronische Publikation
Abstract: Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Vor allem bei Lungenkrebs ist die Prognose für die Patienten schlecht. In Lungenkrebs sind genetische Faktoren, die zu einer Prädisposition zu Krebs führen, selten und in chromosomalen Regionen, die häufig in Lungenkarzinome verloren sind, werden Tumorsuppressorgene vermutet. Die in dieser Arbeit zusammengefassten Originalarbeiten befassen sich mit der Identifizierung, Charakterisierung und Funktion eines neuen Ras-Effektor Gens, das als Ras Assoziationsdomänen Familie 1 Gen (RASSF1) bezeichnet wird und im chromosomalen Segment 3p21.3 lokalisiert ist. Verlust von 3p21.3 ist einer der ersten und häufigsten Veränderungen in Lungenkrebs und anderen soliden Tumoren und eine wichtige Rolle dieser Region, die für RASSF1 kodiert, war in der Karzinogenese zu erwarten. Es werden zumindest zwei Isoformen des RASSF1 Genes, die als RASSF1A und RASSF1C bezeichnet werden, in normalen Zellen exprimiert. Beide Formen kodieren für eine Ras Assoziationsdomäne, die RASSF1 mit dem Proto-Onkogen Ras in einem proapoptotischen Signalübertragungsweg verbinden. Die RASSF1A Form wird von einem CpG Insel Promotor transkribiert und dieser Promotor wird in einer Vielzahl von humanen Tumoren durch Hypermethylierung inaktiviert. Epigenetische Inaktivierung des RASSF1A Promotors wurde häufig im primären Gewebe von Lungentumoren, Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Nierenzelltumor, Prostatakrebs, Schilddrüsenkarzinom, Leberkarzinom, Melanom, Pankreaskarzinom und verschiedenener anderer Tumorentitäten nachgewiesen. Im Zervixkarzinom wurde gezeigt, dass eine umgekehrte Korrelation zwischen der RASSF1A Inaktivierung und einer Papillomavirus Infektion besteht. Die Behandlung von Krebszelllinien, die das endogene RASSF1A inaktiviert haben mit einem DNA Methyltransferase Inhibitor, führten zu einer Reexpression von RASSF1A. In Krebszellen unterdrückte die ektopische Expression von RASSF1A das Wachstum der Zellen in vitro und in vivo. RASSF1A wirkt als negativer Effektor von Ras und hemmt die zelluläre Proliferation und kann Apoptose induzieren. Die Inaktivierung von RASSF1A und die K-Ras Aktivierung schließen sich in der Entwicklung von Pankreaskarzinomen gegenseitig aus. Die häufige epigenetische Inaktivierung des RASSF1A Gens in einer Vielzahl von primären humanen Tumorentitäten und die Fähigkeit von RASSF1A die Proliferation von Krebszellen zu inhibieren, deuten an, dass RASSF1A ein Tumorsuppressorgen aus dem Segment 3p21.3 ist. Die RASSF1A Inaktivierung wurde mit verschiedenen Parameter der verschlechterten Prognose und fortgeschrittenem Tumorstadium assoziiert. Methylierungsanalyse von RASSF1A könnte sich als nützlicher diagnostischer Krebsmarker und als prognotischer Faktor für Krebspatienten erweisen.
Cancer is one of the most common malignancies in the western world. Especially in lung cancer prognosis for patients is impaired. Genetic factors may not contribute greatly to the development of human lung cancer. However, chromosomal deletion regions, which are frequently lost in lung cancer, may harbor tumor suppressor genes. The publications summarized in this work present the identification, characterization and function of a novel Ras effector gene, termed Ras association domain family 1 (RASSF1) gene. The RASSF1 gene is located in the chromosomal segment of 3p21.3 and the high allelic loss in a variety of cancers, including lung cancer suggested a crucial role of this region in tumorigenesis. At least two forms of RASSF1 (RASSF1A and RASSF1C) are present in normal human cells. Both proteins encode a Ras association domain, which interacts with the proto-oncogenic Ras in a proapoptotic pathway. The RASSF1A isoform is transcribed from a CpG island promoter and this promoter is frequently epigenetically inactivated in primary tissues of lung cancer, breast carcinoma, ovarial cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, melanoma, pancreatic cancer and several other human tumors. In cervix cancer, an inverse relationship between RASSF1A inactivation and human papilloma virus infection was revealed. In cancer cell lines with inactivated RASSF1A, treatment with a DNA methyltransferase inhibitor reactivated the RASSF1A expression. Ectopic re-expression of RASSF1A reduced the growth of human cancer cells in vitro and in vivo. RASSF1A is a negative effector of Ras in a pro-apoptotic signaling pathway and inhibits mitotic progression. RASSF1A inactivation and K-Ras activation are mutually exclusive events in the development of pancreatic carcinomas. The frequent epigenetic inactivation of RASSF1A in a variety of human primary cancers and the ability of RASSF1A to inhibit growth of human cancer cells support a role for RASSF1A as a tumor suppressor gene from the segment 3p21.3. Furthermore, RASSF1A silencing was correlated with several parameters of poor prognosis and advanced tumor stage. Thus, RASSF1A methylation could serve as a useful marker for the prognosis of cancer patients and could become important in early detection of cancer.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/10297
http://dx.doi.org/10.25673/3512
Open access: Open access publication
Appears in Collections:Hochschulschriften bis zum 31.03.2009

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