Synthese und Struktur : Wirkungsbeziehungsuntersuchungen von neuartigen Inhibitoren humaner Astacinproteasen

Abstract

Die Metalloproteasen der Astacinfamilie Meprin α und ß, sowie Ovastacin rücken zunehmend in den Fokus der Arzneimittelforschung. Aufgrund ihrer proteolytischen Aktivität werden Meprine mit pathophysiologischen Zuständen wie z. B. Fibrose, Morbus Alzheimer oder Krebs in Verbindung gebracht. Ovastacin könnte ein neues Target für die Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit darstellen. Ausgehend von bereits bekannten Meprininhibitoren sollten in dieser Arbeit weitere Optimierungen durchgeführt werden. Die Darstellung von neuartigen heteroaromatischen Derivaten führte zu einer deutlichen Aktivitätssteigerung gegenüber Meprin α und ß, sowie einer Modulation der Selektivität innerhalb der Meprine. Ausgewählte Derivate wurden auch erstmalig hinsichtlich der Aktivität gegenüber Ovastacin evaluiert. Aus der Arbeit resultierten potente panspezifische Astacininhibitoren sowie hochpotente Meprin α-Inhibitoren mit einer hohen Selektivität gegenüber Meprin ß und einigen off-target Metalloproteasen.

Astacin metalloproteases, meprin α and β as well as ovastacin, are of growing interest as potential drug targets. Due to their proteolytic activity, meprins are linked to several diseases e.g. fibrotic disorders, Alzheimer’s disease or cancer. Ovastacin may represent a novel target for the treatment of female infertility. Based on already known meprin inhibitors, the aim of this work was a further optimization by exploration of novel scaffolds. The synthesis of novel heteroaromatic derivatives resulted in a significant increase in inhibitory activity against meprin α and β and a modulation of the selectivity within the meprins. In addition, selected compounds were evaluated against ovastacin for the first time. The work has led to potent pan-specific astacin inhibitors as well as highly potent meprin α inhibitors with a superior selectivity over meprin β and selected off-target metalloproteases.