The role of stromal cells in the regulation of T cell responses

Abstract

The adaptive immune system consists of T and B lymphocytes, which have the unique capability to differentiate into long-lived memory cells. The formation of memory T cells (TM) is initiated in secondary lymphoid organs such as the lymph nodes (LNs). Upon infection, proinflammatory cytokines (e.g., type I interferons (IFN-I)) are produced, dendritic cells (DCs) take up pathogens in the periphery and migrate to the draining LNs. The contact of antigenpresenting mature DCs and naive T cells (TN), equipped with appropriate T cell receptors, leads to T cell expansion and induces their differentiation into interferon-γ (IFN-γ)-producing effector T cells (TEFF)1. Most TEFF undergo apoptosis after pathogen clearance, while a small population differentiates into TM 1, which confer immediate protection upon secondary antigen contact2. Interleukin-7 (IL-7) is a critical survival factor for TN and TM, which is only produced in limited amounts in the body3. Lymphopenic hosts lack the IL-7-consuming T cell pool and IL-7 availability is increased4. Therefore, adoptively transferred TN expand in lymphopenic mice and subsequently convert into virtual memory T cells (TVM)5. This so-called lymphopeniainduced proliferation (LIP) represents an alternative, foreign antigen-independent pathway of TM generation5. For many years, research on TM differentiation and maintenance focused mainly on T cellintrinsic signaling processes and interactions with other immune cells, such as DCs6,7. However, it is becoming increasingly clear that environmental factors, including surrounding non-immune cells, can influence TM fate decision8,9. For example, in the LNs, T cells are in close contact with lymphoid stromal cells (LSCs), producing IL-710. LSCs provide important survival and homing signals, e.g., by secreting chemokines that recruit T cells into IL-7- producing niches10,11. Importantly, LSCs express cytokine receptors, such as the IFN-I receptor (IFNAR) and the IFN-γ receptor (IFN-γR)12, enabling them to adjust their gene expression profile to the degree of inflammation. Interestingly, IFNAR and IFN-γR signaling promote IL-7 expression13,14. This suggested a feedback loop enabling LSCs to promote IL-7- dependent T(V)M formation and generation in response to the pro-inflammatory cytokines IFN-I and IFN-γ. Various cell type-specific knockout mouse models were used to address whether these cytokine-dependent, T cell-extrinsic mechanisms contribute to T(V)M differentiation. The corresponding data were published in three research articles, which are summarized in this thesis. I. Interferon-γ receptor signaling in dendritic cells restrains spontaneous proliferation of CD4+ T cells in chronic lymphopenic mice (Knop et al., 201915) II. IL-7 derived from lymph node fibroblastic reticular cells is dispensable for naive T cell homeostasis but crucial for central memory T cell survival (Knop et al., 202016) III. IFNAR signaling in fibroblastic reticular cells can modulate CD8+ memory fate decision (Knop et al., 202217)

Das adaptive Immunsystem besteht aus T- und B-Lymphozyten, die zu langlebigen Gedächtniszellen differenzieren können. Die Bildung von T-Gedächtniszellen (TM) wird in den sekundären lymphatischen Organen, wie z.B. den Lymphknoten (LN) initiiert. Bei einer Infektion werden pro-inflammatorische Zytokine (z.B. Typ I Interferone (IFN-I)) produziert und dendritische Zellen (DCs) transportieren aufgenommene Pathogene in die drainierenden LN. Dort präsentieren DCs Pathogen-spezifische Peptide über MHC-I und MHC-II Moleküle. Naive T-Zellen (TN) mit hierfür spezifischen T-Zellrezeptoren expandieren und differenzieren zu Interferon-γ (IFN-γ)-produzierenden T-Effektorzellen (TEFF)1. Nach der Eliminierung des Pathogens werden die meisten TEFF mittels Apoptose eliminiert, während ein kleiner Teil zu TM differenziert1, die bei erneutem Antigenkontakt eine verbesserte Protektion vermitteln2. Interleukin-7 (IL-7) ist ein wichtiger Überlebensfaktor für TN und TM, welcher nur in begrenzter Menge im Körper produziert wird3. In lymphopenischen Wirten steigt die Verfügbarkeit von IL-7, da IL-7-konsumierende T-Zellen fehlen4. Aus diesem Grund expandieren transferierte TN in lymphopenischen Mäusen und differenzieren zu virtuellen T-Gedächtniszellen (TVM)5. Diese sog. Lymphopenie-induzierte Proliferation (LIP) stellt einen alternativen, Fremdantigen-unabhängigen Prozess zur Generierung von TM dar5. Die Großzahl der Studien zu den Mechanismen der TM Differenzierung analysierte vor allem T-Zell-intrinsische Signalprozesse, z.B. als Konsequenz von Interaktionen mit anderen Immunzellen, wie DCs6,7. Es wird jedoch zunehmend klar, dass auch Nicht-Immunzellen immunmodulatorisches Potential besitzen und so den Differenzierungsprozess von TM beeinflussen könnten8,9. In den LN stehen T-Zellen z.B. in engem Kontakt mit nichthämatopoetischen, lymphoiden Stromazellen (LSCs), die den für TN/TM wichtigen Überlebensfaktor IL-7 produzieren10. LSCs sekretieren außerdem Homing-Faktoren wie Chemokine, die T-Zellen in IL-7-reiche Nischen locken10,11. Zusätzlich exprimieren LSCs Zytokinrezeptoren, wie den IFN-I Rezeptor (IFNAR) oder den IFN-γ Rezeptor (IFN-γR)12 und können somit ihr Genexpressionsprofil der inflammatorischen Umgebung anpassen. Interessanterweise fördern IFNAR und IFN-γR Signalgebung die Expression von IL-713,14. Aus den genannten Beobachtungen resultierte die Hypothese, dass ein IFN-I- und/oder IFN-γ- getriebener Rückkopplungsmechanismus die IL-7-Produktion durch LSCs und so das Überleben von T(V)M fördert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Zytokinabhängigen Prozesse zu untersuchen, mit deren Hilfe LSCs die T(V)M Differenzierung beeinflussen. Zu diesem Zweck wurden verschiedene zelltypspezifische Knockout- Mausmodelle verwendet. Die entsprechenden Daten wurden in drei Artikeln publiziert, die in dieser Arbeit beschrieben werden. I. Interferon-γ receptor signaling in dendritic cells restrains spontaneous proliferation of CD4+ T cells in chronic lymphopenic mice (Knop et al., 201915) II. IL-7 derived from lymph node fibroblastic reticular cells is dispensable for naive T cell homeostasis but crucial for central memory T cell survival (Knop et al., 202016) III. IFNAR signaling in fibroblastic reticular cells can modulate CD8+ memory fate decision (Knop et al., 202217)